Disulfiraami nivelreumassa

Reumatoide artriitti (RA) on krooninen autoimmuunisairaus, jolle on ominaista nivelkalvon tulehdus, nivelten tuhoutuminen ja systeeminen immuunijärjestelmän aktivaatio. Lihavuus on erittäin yleistä RA-potilailla ja liittyy lisääntyneeseen sairauden aktiivisuuteen, alentuneeseen hoidon vastaukseen ja suurempaan toiminnalliseen vajaatoimintaan. Kasvavat todisteet viittaavat siihen, että rasvakudoksen tulehdus toimii keskeisenä tekijänä systeemisen immuunijärjestelmän aktivaation vahvistamisessa RA:ssa. Lihavuudessa makrofagien tunkeutuminen rasvakudokseen johtaa NLRP3-inflammasomin aktivoitumiseen, mikä puolestaan johtaa proinflammatoristen sytokiinien, kuten interleukiini (IL)-1β:n ja IL-18:n, tuotantoon. Nämä prosessit edesauttavat systeemistä tulehdusta ja voivat pahentaa RA-sairauden aktiivisuutta.

Gasdermiini D (GSDMD) on inflammasomin aktivoitumisen kriittinen alavirran vaikuttaja. Kaspasi-1:n aiheuttama GSDMD:n pilkkoutuminen johtaa huokosmuodostukseen solukalvossa, mikä mahdollistaa tulehdussytokiinien vapautumisen ja aiheuttaa pyroptoosin, ohjelmoitun solukuoleman lyyttisen muodon. Vaikka IL-1β:hen kohdistuvilla terapioilla on osoitettu olevan rajallista tehoa RA:ssa, GSDMD:n estäminen edustaa laajempaa strategiaa useiden inflammasomin välittämien tulehdusreittien tukahduttamiseksi.

Disulfirami (DSF), FDA:n hyväksymä lääke alkoholiongelmien hoitoon, on tunnistettu tehokkaaksi GSDMD-välitteisen huokosmuodostuksen estäjäksi. Kliinistä edeltävät tutkimukset osoittavat, että DSF vähentää inflammasomin aktivaatiota, vähentää sytokiinien vapautumista ja parantaa metabolisia parametreja lihavuusmalleissa. Nämä havainnot tukevat DSF:n uudelleenkäyttöä uutena terapeuttisena strategiana RA:ssa, erityisesti lihavien potilaiden kohdalla.

Tämä tutkimus on 12-viikkoinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, placebo-ohjattu pilottitutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan DSF:n turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa tehoa ylipainoisten ja lihavien aikuisten keskuudessa, joilla on aktiivinen RA vakaan tautimuokkaavan antireumaattisen lääkityksen (DMARD) hoidosta huolimatta. Yhteensä 20 osallistujaa, ikä 18-75 vuotta, painoindeksi (BMI) ≥25 kg/m² ja aktiivinen sairaus (Clinical Disease Activity Index [CDAI] >10), rekrytoidaan ja satunnaistetaan suhteessa 1:1 saamaan joko DSF:tä (250 mg päivittäin) tai placeboa. Satunnaistaminen kerrostetaan painoindeksin mukaan tasapuolisen allokoinnin varmistamiseksi.

Päätavoitteena on arvioida DSF:n turvallisuus ja siedettävyys tässä väestössä. Turvallisuusarvioihin sisältyy haittatapahtumien seuranta Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0) -kriteerein, laboratorioarvioinnit (mukaan lukien maksatoimintatestit), elintoimintamittaukset ja potilasarvioinnit, jotka liittyvät neurotoksisuuteen ja elämänlaatuun.

Toissijaiset ja tutkivat tavoitteet sisältävät systeemisen tulehduksen, metabolisen toiminnan, RA-sairauden aktiivisuuden ja rasvakudoksen biologian arvioinnin. Systeemistä tulehdusta arvioidaan kiertävien sytokiinien (esim. IL-1β, IL-6, tumorinekroosifaktori-α) ja immuunisolujen profilointin avulla virtaussytometriaa käyttäen. Metaboliset parametrit sisältävät paastoglukoosin, insuliinin ja insuliiniresistenssin (HOMA-IR), sekä kehon koostumuksen arvioinnin kaksoisenergia-röntgenabsorptiometrialla (DEXA) ja bioelektriseen impedanssianalyysiin (BIA) perustuen. RA-sairauden aktiivisuutta arvioidaan validoitujen mittareiden avulla, mukaan lukien CDAI ja DAS28-CRP, sekä toiminnallisilla arvioinneilla, kuten Modified Health Assessment Questionnaire (MDHAQ).

Rasvakudosnäytteet otetaan lähtötilanteessa ja 12. viikolla inflammasomin aktivaation ja GSDMD-välitteisten reittien arvioimiseksi. Analyysit sisältävät NLRP3-inflammasomin komponenttien, kaspasi-1:n aktivaation, GSDMD:n pilkkoutumisen ja sytokiinien vapautumisen arvioinnin ex vivo -stimulaation jälkeen. Nämä mekanistiset tutkimukset antavat tietoa DSF:n biologisista vaikutuksista rasvakudoksen tulehdukseen ja sen suhteesta systeemisiin ja kliinisiin lopputuloksiin.

Tämä pilottitutkimus on suunniteltu tuottamaan alustavia tietoja turvallisuudesta, toteutettavuudesta ja biologisesta aktiivisuudesta, jotta voidaan suunnitella tulevia suurempia kliinisiä tutkimuksia, jotka kohdistuvat inflammasomin välittämään tulehdukseen RA:ssa.