Disulfiram vid reumatoid artrit

Reumatoid artrit (RA) är en kronisk autoimmun sjukdom som kännetecknas av synovial inflammation, ledförstöring och systemisk immunaktivering. Fetma är mycket vanligt förekommande bland personer med RA och är förknippat med ökad sjukdomsaktivitet, minskat svar på behandling och större funktionsnedsättning. Ny forskning tyder på att fettvävnadsinflammation spelar en nyckelroll i att förstärka systemisk immunaktivering vid RA. Vid fetma leder makrofaginfiltration av fettvävnad till aktivering av NLRP3-inflammasomen, vilket resulterar i produktion av proinflammatoriska cytokiner såsom interleukin (IL)-1β och IL-18. Dessa processer bidrar till systemisk inflammation och kan förvärra RA-sjukdomsaktiviteten.

Gasdermin D (GSDMD) är en kritisk nedströms effektor av inflammasomaktivering. Klyvning av GSDMD av kaspas-1 resulterar i porbildning i cellmembranet, vilket möjliggör frisättning av inflammatoriska cytokiner och inducerar pyroptos, en lytisk form av programmerad celldöd. Medan behandlingar som riktar sig mot IL-1β har visat begränsad effektivitet vid RA, representerar inhibering av GSDMD en bredare strategi för att undertrycka flera inflammasom-medierade inflammatoriska vägar.

Disulfiram (DSF), ett FDA-godkänt läkemedel för alkoholberoende, har identifierats som en potent hämmare av GSDMD-medierad porbildning. Prekliniska studier visar att DSF minskar inflammasomaktivering, minskar cytokinfrisättning och förbättrar metabola parametrar i fetmamodeller. Dessa fynd stöder omprövning av DSF som en ny terapeutisk strategi vid RA, särskilt hos patienter med fetma.

Denna studie är en 12-veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad pilotstudie utformad för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och preliminär effektivitet av DSF hos överviktiga och feta vuxna med aktiv RA trots stabil sjukdomsmodifierande antireumatisk läkemedelsbehandling (DMARD). Totalt 20 deltagare i åldern 18-75 år med kroppsmassaindex (BMI) ≥25 kg/m² och aktiv sjukdom (Clinical Disease Activity Index [CDAI] >10) kommer att rekryteras och randomiseras i förhållandet 1:1 för att få antingen DSF (250 mg dagligen) eller placebo. Randomiseringen kommer att stratifieras efter BMI för att säkerställa balanserad fördelning.

Det primära syftet är att bedöma säkerheten och tolerabiliteten hos DSF i denna population. Säkerhetsbedömningar kommer att inkludera övervakning av biverkningar med hjälp av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0), laboratorieutvärderingar (inklusive levertester), vitalparametrar och patientrapporterade utfall relaterade till neurotoxicitet och livskvalitet.

Sekundära och explorativa syften inkluderar utvärdering av systemisk inflammation, metabol funktion, RA-sjukdomsaktivitet och fettvävnadsbiologi. Systemisk inflammation kommer att bedömas genom cirkulerande cytokiner (t.ex. IL-1β, IL-6, tumörnekrosfaktor-α) och immunocellprofilering med flödescytometri. Metabola parametrar kommer att inkludera fastande glukos, insulin och insulinresistens (HOMA-IR), samt kroppssammansättning bedömd med dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) och bioelektrisk impedansanalys (BIA). RA-sjukdomsaktivitet kommer att utvärderas med validerade mått inklusive CDAI och DAS28-CRP, tillsammans med funktionella bedömningar såsom Modified Health Assessment Questionnaire (MDHAQ).

Fettvävnadsbiopsier kommer att tas vid baslinjen och vecka 12 för att bedöma inflammasomaktivering och GSDMD-medierade vägar. Analyser kommer att inkludera utvärdering av NLRP3-inflammasomkomponenter, kaspas-1-aktivering, GSDMD-klyvning och cytokinfrisättning efter ex vivo-stimulering. Dessa mekanistiska studier kommer att ge insikt i de biologiska effekterna av DSF på fettvävnadsinflammation och dess relation till systemiska och kliniska utfall.

Denna pilotstudie är utformad för att generera preliminära data om säkerhet, genomförbarhet och biologisk aktivitet för att informera utformningen av framtida större kliniska prövningar som riktar sig mot inflammasom-medierad inflammation vid RA.