Disulfiram en la Artritis Reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por inflamación sinovial, destrucción articular y activación inmunitaria sistémica. La obesidad es muy prevalente entre los individuos con AR y se asocia con una mayor actividad de la enfermedad, una respuesta reducida a la terapia y una mayor discapacidad funcional. Evidencia emergente sugiere que la inflamación del tejido adiposo juega un papel clave en la amplificación de la activación inmunitaria sistémica en la AR. En la obesidad, la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo conduce a la activación del inflamasoma NLRP3, resultando en la producción de citoquinas proinflamatorias como la interleucina (IL)-1β y la IL-18. Estos procesos contribuyen a la inflamación sistémica y pueden exacerbar la actividad de la enfermedad en la AR.

Gasdermina D (GSDMD) es un efector crítico aguas abajo de la activación del inflamasoma. La escisión de GSDMD por la caspasa-1 resulta en la formación de poros en la membrana celular, permitiendo la liberación de citoquinas inflamatorias e induciendo piroptosis, una forma lítica de muerte celular programada. Aunque las terapias dirigidas a la IL-1β han demostrado una eficacia limitada en la AR, la inhibición de GSDMD representa una estrategia más amplia para suprimir múltiples vías inflamatorias mediadas por el inflamasoma.

Disulfiram (DSF), un medicamento aprobado por la FDA para el trastorno por consumo de alcohol, ha sido identificado como un potente inhibidor de la formación de poros mediada por GSDMD. Estudios preclínicos demuestran que DSF reduce la activación del inflamasoma, disminuye la liberación de citoquinas y mejora los parámetros metabólicos en modelos de obesidad. Estos hallazgos respaldan la reutilización de DSF como una nueva estrategia terapéutica en la AR, particularmente en pacientes con obesidad.

Este estudio es un ensayo piloto de 12 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de DSF en adultos con sobrepeso y obesidad con AR activa a pesar de una terapia estable con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Se inscribirá un total de 20 participantes de 18 a 75 años con un índice de masa corporal (IMC) ≥25 kg/m² y enfermedad activa (Índice de Actividad de la Enfermedad Clínica [CDAI] >10), que serán aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir DSF (250 mg diarios) o placebo. La aleatorización se estratificará por IMC para garantizar una asignación equilibrada.

El objetivo principal es evaluar la seguridad y tolerabilidad de DSF en esta población. Las evaluaciones de seguridad incluirán el seguimiento de eventos adversos utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE v5.0), evaluaciones de laboratorio (incluyendo pruebas de función hepática), signos vitales y resultados reportados por los pacientes relacionados con neurotoxicidad y calidad de vida.

Los objetivos secundarios y exploratorios incluyen la evaluación de la inflamación sistémica, la función metabólica, la actividad de la enfermedad de AR y la biología del tejido adiposo. La inflamación sistémica se evaluará mediante citoquinas circulantes (p. ej., IL-1β, IL-6, factor de necrosis tumoral-α) y perfil de células inmunitarias utilizando citometría de flujo. Los parámetros metabólicos incluirán glucosa en ayunas, insulina y resistencia a la insulina (HOMA-IR), así como composición corporal evaluada por absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) y análisis de impedancia bioeléctrica (BIA). La actividad de la enfermedad de AR se evaluará utilizando medidas validadas, incluyendo CDAI y DAS28-PCR, junto con evaluaciones funcionales como el Cuestionario de Evaluación de Salud Modificado (MDHAQ).

Se obtendrán biopsias de tejido adiposo al inicio y en la semana 12 para evaluar la activación del inflamasoma y las vías mediadas por GSDMD. Los análisis incluirán la evaluación de los componentes del inflamasoma NLRP3, la activación de caspasa-1, la escisión de GSDMD y la liberación de citoquinas tras estimulación ex vivo. Estos estudios mecanísticos proporcionarán información sobre los efectos biológicos de DSF en la inflamación del tejido adiposo y su relación con los resultados sistémicos y clínicos.

Este estudio piloto está diseñado para generar datos preliminares sobre seguridad, viabilidad y actividad biológica para informar el diseño de futuros ensayos clínicos más grandes dirigidos a la inflamación mediada por el inflamasoma en la AR.