双硫仑在类风湿关节炎中的应用
靶向Gasdermin D介导的细胞焦亡以减轻类风湿关节炎关节炎症的治疗策略
类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是持续性关节炎症和全身免疫激活。 肥胖在RA患者中很常见，并且与疾病活动度增加、治疗反应降低以及功能预后更差有关。 脂肪组织中的炎症，部分由NLRP3炎症小体激活和下游gasdermin D（GSDMD）介导的通路驱动，可能促进全身炎症和RA疾病严重程度。
双硫仑（DSF）是一种经FDA批准的用于酒精使用障碍的药物，最近被确定为GSDMD介导的炎症信号传导和细胞焦亡的抑制剂。 临床前研究表明，DSF可减少炎症小体激活、炎症细胞因子释放和代谢功能障碍。
本研究是一项为期12周、随机、双盲、安慰剂对照的试点试验，旨在评估DSF在超重和肥胖的RA成人患者中的安全性、耐受性和初步疗效，这些患者尽管接受稳定的改善病情抗风湿药（DMARD）治疗，但疾病仍处于活动期。 参与者将被随机分配接受DSF（每日250毫克）或安慰剂。
主要目标是评估安全性和耐受性。 次要和探索性目标包括评估DSF对全身炎症、RA疾病活动度、代谢参数以及脂肪组织炎症小体激活的影响。 本研究的结果将为针对RA中GSDMD介导的炎症进行更大规模临床试验的可行性和设计提供信息。
研究概览
详细说明
类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为滑膜炎症、关节破坏和全身性免疫激活。 肥胖在RA患者中非常普遍，并与疾病活动度增加、治疗反应降低和功能损害加重相关。 新兴证据表明，脂肪组织炎症在放大RA全身性免疫激活中起关键作用。 在肥胖状态下，巨噬细胞浸润脂肪组织导致NLRP3炎症小体激活，从而产生促炎细胞因子如白细胞介素（IL）-1β和IL-18。 这些过程促进全身性炎症，并可能加剧RA疾病活动度。
Gasdermin D（GSDMD）是炎症小体激活的关键下游效应物。 Caspase-1切割GSDMD导致细胞膜孔道形成，使炎症细胞因子释放并诱导焦亡（一种溶解性程序性细胞死亡）。 虽然针对IL-1β的疗法在RA中疗效有限，但抑制GSDMD代表了抑制多种炎症小体介导炎症通路的更广泛策略。
双硫仑（DSF）是一种FDA批准用于酒精使用障碍的药物，已被确定为GSDMD介导孔道形成的有效抑制剂。 临床前研究表明，DSF在肥胖模型中能减少炎症小体激活、降低细胞因子释放并改善代谢参数。 这些发现支持将DSF重新用作RA的新型治疗策略，特别是在肥胖患者中。
本研究是一项为期12周、随机、双盲、安慰剂对照的试点试验，旨在评估DSF在超重和肥胖且经稳定改善病情抗风湿药（DMARD）治疗后仍具活动性RA的成人患者中的安全性、耐受性和初步疗效。 共纳入20名年龄18-75岁、体重指数（BMI）≥25 kg/m²且具活动性疾病（临床疾病活动指数[CDAI] >10）的参与者，按1:1比例随机分配接受DSF（每日250 mg）或安慰剂治疗。 随机化将按BMI分层以确保均衡分配。
主要目标是评估DSF在该人群中的安全性和耐受性。 安全性评估将包括使用不良事件通用术语标准（CTCAE v5.0）的不良事件监测、实验室评估（包括肝功能检查）、生命体征以及与神经毒性和生活质量相关的患者报告结局。
次要和探索性目标包括评估全身性炎症、代谢功能、RA疾病活动度和脂肪组织生物学。 全身性炎症将通过循环细胞因子（如IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α）和使用流式细胞术的免疫细胞分析进行评估。 代谢参数将包括空腹血糖、胰岛素和胰岛素抵抗（HOMA-IR），以及通过双能X射线吸收测定法（DEXA）和生物电阻抗分析（BIA）评估的身体成分。 RA疾病活动度将使用包括CDAI和DAS28-CRP在内的验证指标进行评估，同时进行功能评估如改良健康评估问卷（MDHAQ）。
将在基线和第12周获取脂肪组织活检以评估炎症小体激活和GSDMD介导的通路。 分析将包括评估NLRP3炎症小体组分、Caspase-1激活、GSDMD切割以及离体刺激后的细胞因子释放。 这些机制研究将深入探讨DSF对脂肪组织炎症的生物学效应及其与全身性和临床结局的关系。
本试点研究旨在生成关于安全性、可行性和生物活性的初步数据，为未来针对RA中炎症小体介导炎症的更大规模临床试验设计提供依据。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Beatriz Y Hanaoka, MD, MSc
- 电话号码：405-271-3480
- 邮箱：beatriz-hanaoka@ou.edu
研究联系人备份
- 姓名：Natalie Feland, MPH, BSN, RN
- 电话号码：405-271-3480
- 邮箱：osctr@ou.edu
学习地点
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Oklahoma
-
Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- University of Oklahoma Health Campus
-
接触：
- Natalie Feland, MPH, BSN, RN
- 电话号码：405-271-3480
- 邮箱：osctr@ouhsc.edu
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首席研究员：
- Beatriz Y Hanaoka, MD, MSc
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
年龄18-75岁 体重指数（BMI）≥25 kg/m² 根据ACR/EULAR分类标准诊断为类风湿关节炎（RA） 活动性疾病定义为临床疾病活动指数（CDAI）>10 入组前接受稳定的改善病情抗风湿药（DMARD）治疗≥3个月 愿意在研究期间戒酒 有能力并愿意遵守研究程序
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排除标准：
显著肝功能异常（ALT或AST >正常值上限2.5倍） 当前或近期酒精依赖（基于筛查，如AUDIT） 已知对双硫仑或其他秋兰姆衍生物过敏 妊娠或哺乳期 严重心血管疾病（如心肌梗死、心律失常、冠状动脉闭塞） 严重精神疾病（如精神病、自杀意念） 神经系统疾病（如癫痫、周围神经病变、脑损伤） 慢性或急性肾脏疾病（如肾炎） 肝硬化或肝功能不全 使用禁忌药物（如甲硝唑、苯妥英、副醛、含酒精制剂、华法林） 其他自身免疫性疾病或活动性/慢性感染 糖尿病或甲状腺功能减退症 对局部碘过敏 研究者认为可能带来不当风险或干扰研究参与的任何情况
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：双硫仑
参与者将在稳定的背景疾病改善抗风湿药物（DMARD）治疗基础上，每日口服一次250毫克双硫仑，持续12周。
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双硫仑将以每日一次、每次250毫克的剂量口服给药，持续12周。
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安慰剂比较：安慰剂
在稳定的背景疾病改善抗风湿药物（DMARD）治疗基础上，参与者将每日口服一次匹配安慰剂，持续12周。
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匹配安慰剂将每日口服一次，持续12周。
安慰剂在外观、包装和标签上将与双硫仑相同，以保持盲态。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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双硫仑的安全性与耐受性
大体时间：基线至第12周
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安全性和耐受性将根据不良事件通用术语标准（CTCAE v5.0）对不良事件的频率、严重程度和相关性进行评估，同时还将评估实验室检查异常、生命体征和患者报告结局。
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基线至第12周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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类风湿关节炎疾病活动度变化 (CDAI)
大体时间：基线和第12周
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从基线到第12周临床疾病活动指数（CDAI）评分的变化。
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基线和第12周
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类风湿关节炎疾病活动度变化（DAS28-CRP）
大体时间：基线和第12周
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从基线到第12周，使用28个关节和C反应蛋白（DAS28-CRP）评估疾病活动评分的变化。
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基线和第12周
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胰岛素抵抗变化（HOMA-IR）
大体时间：基线和第12周
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从基线至第12周，通过稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）测量的胰岛素抵抗变化。
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基线和第12周
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身体成分变化
大体时间：基线期和第12周
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通过双能X射线吸收测定法（DEXA）评估从基线至第12周身体成分参数（脂肪量和瘦体重）的变化。
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基线期和第12周
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脂肪组织炎症小体激活的变化
大体时间：基线和第12周
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从基线至第12周，脂肪组织中炎症小体相关标志物（包括NLRP3、caspase-1活化和gasdermin D裂解）表达的变化。
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基线和第12周
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身体机能变化
大体时间：基线和第12周
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从基线到第12周，通过改良健康评估问卷（MDHAQ）评估的功能状态变化。
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基线和第12周
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健康相关生活质量的改变
大体时间：基线和第12周
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从基线到第12周，通过简明健康调查问卷（SF-36）测量的健康相关生活质量变化。
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基线和第12周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Beatriz Y Hanaoka, MD, MSc、University of Oklahoma
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 19088P
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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