一次標的療法に不応性の肝細胞癌患者に対するベンメルストバート＋アンロチニブとSBRTの併用療法

対象基準：

1. 患者は研究に自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名し、遵守性が良好であること。
2. 年齢が18歳以上で、性別は問わない。
3. 組織学的に確認された、または臨床的に診断されたHCC（肝細胞癌）の患者で、根治的手術が適さない病状であること。
4. 従来のターゲット免疫療法と第一線治療を併用したが効果が得られなかった、少数転移性HCCの患者。少数転移は、転移臓器数が2以下かつ総転移数が5以下と定義され、SBRT（体幹部定位放射線治療）治療が適していること。
5. Child-Pugh肝機能スコアが7以下であること。
6. ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）スコアが0〜1であること。
7. 研究薬開始前の予想生存期間が12週間以上であること。
8. 少なくとも1つの測定可能な病変があること（増強スパイラルCTまたは増強MRスキャンでの測定可能な病変の長径が10mm以上、またはリンパ節の短径が15mm以上（RECISTv1.1に基づく）。従来の放射線治療を受けた病変は、RECISTv1.1基準に基づく明確な進行後に標的病変とみなすことができる）。
9. 初回投薬の7日前以内に行われた以下の検査により、患者の骨髄、肝臓、および腎臓の機能が研究参加に必要な以下の要件を満たしていることが確認されていること：1）ヘモグロビン≧80g/L（輸血により維持または超えることが可能）、2）絶対好中球数（ANC）≧1.5×10^9、3）血小板数≧50×10^9/mm3、4）総ビリルビン≦正常上限の1.5倍、5）アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼ≦正常上限の2.5倍（ULN）、6）クレアチニン≦正常上限の1.5倍（ULN）かつクレアチニンクリアランス≧60ml/分、7）従来の抗凝固療法を受けていない患者のプロトロンビン時間の国際標準化比（INR）≦1.5、部分トロンボプラスチン時間（APTT）≦正常上限の1.5倍、8）HBV-DNAが検出可能な場合、登録前に抗ウイルス療法を開始すること、9）HCV-RNAが検出可能な場合、登録前に抗ウイルス療法を開始すること。
10. 妊娠可能な女性：書面によるインフォームドコンセントの時点から研究薬の最終投与まで少なくとも120日間、性交（異性間の性交）を控えるか、信頼性の高い効果的な避妊法を使用することに同意すること。研究治療開始前7日以内に血清HCG検査が陰性でなければならず、授乳中ではないこと。月経があり、閉経後状態に達していない（月経が連続して12か月以上なく、閉経以外の原因が特定されていない）、かつ不妊化処置（子宮摘出、両側卵管結紮、両側卵巣摘出など）を受けていない女性は妊娠可能とみなされる。
11. パートナーが妊娠可能な女性である男性患者：書面によるインフォームドコンセントの時点から研究薬の最終投与まで少なくとも120日間、性交を控えるか、信頼性の高い効果的な避妊法を使用することに同意すること。男性患者はまた、同期間中に精子提供を行わないことに同意すること。パートナーが妊娠している男性被験者はコンドームの使用が必要である。

除外基準：

1. 胆管癌、肉腫様HCC、混合細胞癌、線維板層癌が既知であること。5年以内または同時にHCC以外の他の活動性悪性腫瘍があること。皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、前立腺上皮内癌、子宮頸部上皮内癌、乳管上皮内癌など、治癒した局所腫瘍は除外される。
2. 従来アンロチニブまたは非PD-1モノクローナル抗体免疫チェックポイント阻害剤を受けたことがあること。
3. 最後のターゲットフリー薬剤の使用から登録までの間隔が3週間未満であること。
4. 登録の1か月前に標的病変に対して従来の局所治療（TACE、アブレーション、HAIC、または放射線治療を含む）を受けた患者。
5. 臓器または同種骨髄移植を準備中、または従来受けたことがある患者。
6. 臨床症状を伴う中等度または重度の腹水で、治療的穿刺、ドレナージが必要、またはChild-Pughスコアが2を超えること（画像で少量の腹水があるが臨床症状がない患者を除く）。制御不能または中等度以上の胸水および心嚢液貯留。
7. 研究治療開始前6か月以内の消化管出血の既往、または消化管出血の明確な傾向があること。例えば、出血リスクまたは重度の食道胃静脈瘤、局所的な活動性消化管潰瘍病変、持続的な便潜血陽性の患者は除外される（ベースラインで便潜血陽性の患者は再検査可能で、再検査後も陽性の場合は胃十二指腸内視鏡検査（EGD）が必要。出血リスクのある食道胃静脈瘤の患者は除外される）。
8. 研究治療開始前6か月以内の腹部瘻孔、消化管穿孔、または腹部膿瘍。
9. 既知の遺伝性または後天性出血（凝固障害など）または血栓性素因（血友病患者など）。
10. 研究治療開始時または最近（研究治療開始前10日以内）に治療目的で全量の経口または注射用抗凝固剤または血栓溶解剤を使用していること（低用量アスピリンおよび低分子量ヘパリンの予防的使用は許可される）。
11. 現在使用中または最近（研究治療開始前10日以内）にアスピリン（＞325mg/日（最大抗血小板量））またはジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、シロスタゾールを使用していること。研究治療開始前6か月以内に脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、肺塞栓症などの血栓性または塞栓性イベントが発生したこと。
12. 十分に制御されていない心臓の臨床症状または疾患があること。例えば：（1）ニューヨーク心臓協会（NYHA）基準（付録5参照）によるII度以上の心機能不全、または心臓超音波検査：左心室駆出率（LVEF）＜50%、（2）不安定狭心症、（3）研究治療前1年以内の心筋梗塞、（4）治療または介入を必要とする臨床的に有意な上室性または心室性不整脈、（5）QTc＞450ms（男性）、QTc＞470ms（女性）（QTc間隔はFridericiaの式で計算。異常な場合は2分間隔で3回連続測定し、平均値を計算）。
13. 降圧薬で十分に制御されていない高血圧（収縮期血圧≧140mmHgまたは拡張期血圧≧90mmHg）（≧2回の測定値の平均に基づく）。これらのパラメータを達成するための降圧治療の使用は許可される。高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往。
14. 研究治療開始前6か月以内の主要血管疾患（手動修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症など）。
15. 重度の未治癒または離開創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折。
16. 研究治療開始前4週間以内の大手術（診断を除く）、または研究中に大手術が必要と予想されること。
17. 錠剤の嚥下不能、吸収不良症候群、または胃腸吸収に影響を与える状態。
18. 研究治療開始前6か月以内に腸閉塞および/または胃腸閉塞の臨床徴候または症状があったこと（既存の疾患に関連する不完全閉塞または定期的な経静脈的水分補給、経静脈栄養、または経管栄養を必要とするものを含む）。初期診断時に不完全閉塞/閉塞症候群/腸閉塞徴候/症状があった患者は、症状を解決するための確定的（外科的）治療が行われた場合に登録可能。
19. 穿刺または最近の外科的処置で説明できない気腹の証拠。
20. 主要気道または血管を侵す転移性疾患（腫瘍浸潤による主門脈または大静脈の完全閉塞など。脾静脈と上腸間膜静脈の合流部、または肝門脈の左右分岐部と定義される）、または中心部の大きな縦隔腫瘤（気管分岐部から＜30mm）は除外される。肝病変が50%以上を占めること。
21. 活動性症状性中枢神経系転移または肝性脳症を呈する患者。
22. 間質性肺炎または間質性肺疾患の既往または現在罹患していること、またはステロイド療法を必要とする間質性肺炎または間質性肺疾患の既往、または他の肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、じん肺、薬剤性肺炎、特発性肺炎、またはスクリーニング期間中の胸部CTで活動性肺炎または重度の肺機能障害の証拠があること（放射線照射野での放射線肺炎は許可される）。活動性結核。
23. 活動性自己免疫疾患、または再発の可能性がある自己免疫疾患の既往（自己免疫性肝炎、間質性肺炎、ぶどう膜炎、腸炎、下垂体炎、血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症を含むがこれらに限定されない。ホルモン補充療法のみで制御されている被験者は適格）。白斑、乾癬、脱毛症などの全身治療を必要としない皮膚疾患、インスリンで治療された制御されたI型糖尿病、または小児期に完全に寛解し成人期に介入のない喘息の被験者は含まれる。気管支拡張剤による医療介入を必要とする喘息患者は除外される。
24. 研究治療開始前14日以内に免疫抑制または全身ホルモン療法（プレドニゾン10mg/日以上または同等量）を使用していること。
25. 研究治療開始前14日以内にリファンピシン（およびその類似体）やセイヨウオトギリソウなどの強力なCYP3A4/CYP2C19誘導剤、または強力なCYP3A4/CYP2C19阻害剤を使用していること。
26. 任意のモノクローナル抗体または抗血管新生ターゲット薬に対する重度のアレルギーの既往が既知であること。
27. 研究治療開始前4週間以内の重度感染症（感染症による入院、菌血症、または重度の肺炎の合併症を含むがこれらに限定されない）。研究治療開始前2週間以内の治療的経口または静脈内抗生物質（予防的抗生物質（尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化防止など）を受けている患者は適格）。
28. 先天性または後天性免疫不全（HIV感染など）の患者。
29. 登録の2週間前に抗腫瘍効果のある漢方薬（ヤトロファ、ハトムギ、シイタケ多糖類、カンタリス、ブイ皮膚、アストラガルス、クシェン、ウグテン、チェブラエ、イカリチンなどを含む漢方薬）を受けた患者。
30. 研究治療開始前28日以内に生ワクチンを受けたこと。
31. 研究治療開始前21日以内に他の試験薬を受けたこと。
32. 妊娠中または授乳中の女性。
33. 研究者の判断により、研究結果に影響を与える可能性がある、または研究の強制終了につながる可能性のある他の要因（アルコール乱用、薬物乱用、併用治療を必要とする他の重篤な疾患（精神疾患を含む）、重篤な検査異常、家族または社会的要因を伴い、患者の安全性に影響を与えるもの）を患者が有すること。