Benmelstobart plus Anlotinib associé à la SBRT pour les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire en échec d'une thérapie ciblée de première ligne

Critères d'inclusion :

1. Les patients ont participé volontairement à l'étude, ont signé le formulaire de consentement éclairé et la compliance était bonne.
2. Âge >=18 ans, homme ou femme ;
3. Patients avec un carcinome hépatocellulaire (CHC) confirmé histologiquement ou diagnostiqué cliniquement, et la maladie n'est pas adaptée à une chirurgie radicale ;
4. Patients atteints d'un CHC oligométastatique ayant échoué à une précédente thérapie combinée ciblée-immunothérapie en première ligne. Les oligométastases sont définies comme le nombre d'organes métastatiques ≤2 et le nombre total de métastases ≤5, et les oligométastases sont adaptées à un traitement par radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT).
5. Score de fonction hépatique de Child-Pugh ≤7 ;
6. Score ECOG de 0-1 ;
7. Durée de survie prévue avant l'initiation du médicament de l'étude >=12 semaines ;
8. Au moins une lésion mesurable (le grand diamètre de la lésion mesurable sur scanner spiralé avec contraste ou IRM avec contraste >=10 mm ou le petit diamètre du ganglion lymphatique élargi >=15 mm selon RECISTv1.1 ; une lésion ayant été traitée par radiothérapie antérieure peut être considérée comme une lésion cible après progression définie selon les critères RECISTv1.1) ;
9. Les tests de laboratoire suivants réalisés dans les 7 jours avant la première dose de médicament ont confirmé que la fonction de la moelle osseuse, du foie et des reins du patient répondait aux exigences suivantes pour la participation à l'étude : 1) hémoglobine >=80 g/L (qui peut être maintenue ou dépassée par transfusion) ; 2) numération absolue des neutrophiles (ANC) >=1,5×10^9 ; 3) numération plaquettaire >=50×10^9/mm³ ; 4) bilirubine totale ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale ; 5) alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase ≤2,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ; 6) créatinine ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ; et clairance de la créatinine >=60 ml/min ; 7) rapport international normalisé (INR) du temps de prothrombine ≤1,5 chez les patients sans traitement anticoagulant antérieur ; temps de céphaline activé (TCA) ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale ; 8) si l'ADN du VHB est détectable, un traitement antiviral doit être initié avant l'inclusion ; 9) si l'ARN du VHC est détectable, un traitement antiviral doit être initié avant l'inclusion.
10. Femmes en âge de procréer : doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels (rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode de contraception fiable et efficace pendant au moins 120 jours à partir du moment du consentement éclairé écrit jusqu'à l'administration de la dernière dose du médicament de l'étude. Un test de HCG sérique devait être négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude ; et elles ne doivent pas être allaitantes. Les femmes étaient considérées comme fertiles si elles avaient des menstruations, n'avaient pas encore atteint un état post-ménopausique (>=12 mois d'absence continue de menstruations, sans cause autre que la ménopause identifiée), et n'avaient pas subi de procédures de stérilisation (par exemple, hystérectomie, ligature bilatérale des trompes, ou ovariectomie bilatérale).
11. Les patients masculins dont la partenaire était une femme en âge de procréer devaient accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser une méthode de contraception fiable et efficace pendant au moins 120 jours à partir du moment du consentement éclairé écrit jusqu'à l'administration de la dernière dose du médicament de l'étude. Les patients masculins devaient également accepter de ne pas faire de don de sperme pendant la même période. Les sujets masculins dont la partenaire était enceinte devaient utiliser des préservatifs.

Critères d'exclusion :

1. Cholangiocarcinome connu, CHC sarcomatoïde, carcinome à cellules mixtes et carcinome à cellules fibrolamellaires. Autres tumeurs malignes actives autres que le CHC dans les 5 ans ou simultanément. Les tumeurs localisées guéries, telles que le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le cancer de la prostate in situ, le cancer du col de l'utérus in situ, le cancer du sein in situ, etc., étaient exclues.
2. Réception antérieure d'anlotinib ou d'un inhibiteur de point de contrôle immunitaire monoclonal anti-PD-1 ;
3. L'intervalle de temps entre la dernière utilisation d'un médicament non ciblé et l'inclusion était inférieur à 3 semaines.
4. Patients ayant reçu un traitement local antérieur (y compris TACE, ablation, HAIC ou radiothérapie) pour la lésion cible moins d'un mois avant l'inclusion.
5. Patients se préparant à ou ayant déjà reçu une transplantation d'organe ou de moelle osseuse allogénique ;
6. Ascite modérée ou sévère avec symptômes cliniques, nécessitant une ponction thérapeutique, un drainage ou un score de Child-Pugh >2 (sauf pour les patients avec une petite quantité d'ascite à l'imagerie mais sans symptômes cliniques) ; épanchement pleural et épanchement péricardique non contrôlés ou de quantité modérée ou supérieure ;
7. Antécédent d'hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude ou une tendance définie à l'hémorragie gastro-intestinale, comme : les patients avec un risque de saignement ou des varices œsogastriques sévères, des lésions ulcéreuses gastro-intestinales actives locales, et une recherche de sang occulte dans les selles positive persistante étaient exclus (les patients avec une recherche de sang occulte dans les selles positive à la baseline pouvaient être réexaminés, et les patients avec une recherche de sang occulte dans les selles positive après réexamen nécessitaient une œsogastroduodénoscopie (EGD). Les patients avec des varices œsogastriques présentant un risque de saignement étaient exclus).
8. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès abdominal dans les 6 mois précédant le traitement de l'étude ;
9. Trouble hémorragique héréditaire ou acquis connu (par exemple, trouble de la coagulation) ou thrombophilie, comme chez les patients hémophiles ;
10. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours avant le début du traitement de l'étude) d'un anticoagulant oral ou injectable à pleine dose ou d'un agent thrombolytique à des fins thérapeutiques (l'utilisation prophylactique de faibles doses d'aspirine et d'héparine de bas poids moléculaire était autorisée) ;
11. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours avant le début du traitement de l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour (dose antiplaquettaire maximale) ou de dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol ; événements thrombotiques ou emboliques, tels qu'accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral), embolie pulmonaire, etc., survenus dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude ;
12. Symptômes ou maladies cardiaques cliniques non bien contrôlés, tels que : (1) selon les critères de la New York Heart Association (NYHA) (voir Annexe 5) dysfonction cardiaque de grade II ou supérieur ou examen échocardiographique : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50% (2) angor instable (3) infarctus du myocarde dans l'année précédant le traitement de l'étude (4) arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative nécessitant un traitement ou une intervention (5) QTc > 450 ms (homme) ; QTc > 470 ms (femme) (l'intervalle QTc était calculé avec la formule de Fridericia ; si le QTc était anormal, trois tests consécutifs pouvaient être réalisés à un intervalle de 2 minutes, et la valeur moyenne était calculée) ;
13. Hypertension non bien contrôlée par un traitement antihypertenseur (pression artérielle systolique >=140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥90 mmHg) (basée sur la moyenne de >=2 lectures), et l'utilisation d'un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisée ; antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive ;
14. Maladie vasculaire majeure dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation manuelle ou thrombose artérielle périphérique récente) ;
15. Plaies graves, non cicatrisées ou de déhiscence et ulcères actifs ou fractures non traitées ;
16. Chirurgie majeure (autre que diagnostique) dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou besoin anticipé de chirurgie majeure pendant l'étude ;
17. Incapacité à avaler des comprimés, syndrome de malabsorption ou toute condition affectant l'absorption gastro-intestinale ;
18. Obstruction intestinale et/ou signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude, y compris obstruction incomplète liée à une maladie préexistante ou nécessitant une hydratation parentérale, une nutrition parentérale ou une alimentation par sonde de routine : les patients avec obstruction incomplète/syndrome d'obstruction/signes/symptômes d'obstruction intestinale au diagnostic initial étaient autorisés à participer si un traitement définitif (chirurgical) était administré pour résoudre les symptômes ;
19. Évidence de pneumopéritoine qui ne pouvait pas être expliquée par une paracentèse ou des procédures chirurgicales récentes ;
20. Maladie métastatique impliquant une voie aérienne majeure ou un vaisseau sanguin (par exemple, occlusion complète de la veine porte principale ou de la veine cave due à une invasion tumorale, qui était définie comme la confluence de la veine splénique et de la veine mésentérique supérieure ou la branche de la veine porte hépatique en branches gauche et droite) ou une masse tumorale médiastinale large et centrale (<30 mm de la carène) étaient exclues. Les lésions hépatiques occupaient plus de 50%.
21. Le patient présentait des métastases actives symptomatiques du système nerveux central ou une encéphalopathie hépatique ;
22. Ceux qui ont eu ou ont actuellement une pneumonie interstitielle ou une maladie pulmonaire interstitielle, ou des antécédents de pneumonie interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant un traitement par stéroïdes, ou d'autres fibroses pulmonaires, pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumoconiose, pneumonie médicamenteuse, pneumonie idiopathique, ou des preuves de pneumonie active ou d'altération sévère de la fonction pulmonaire sur la tomodensitométrie (CT) thoracique pendant la période de dépistage étaient autorisés à avoir une pneumonie radique dans le champ de radiation. Tuberculose active ;
23. Maladie auto-immune active ou antécédent de maladie auto-immune avec récurrence possible (y compris mais non limité à : hépatite auto-immune, pneumonie interstitielle, uvéite, entérite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie [les sujets contrôlés uniquement par un traitement hormonal substitutif sont éligibles]) ; les sujets avec des maladies de la peau sans traitement systémique comme le vitiligo, le psoriasis, l'alopécie, le diabète de type I contrôlé par insuline, ou l'asthme qui avait été complètement résolu dans l'enfance et sans aucune intervention à l'âge adulte étaient inclus. Les patients asthmatiques nécessitant une intervention médicale avec des bronchodilatateurs étaient exclus.
24. Utilisation d'un traitement immunosuppresseur ou hormonal systémique pour l'immunosuppression dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude (à une dose de >10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ;
25. Utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4/CYP2C19 incluant la rifampicine (et ses analogues) et le millepertuis ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/CYP2C19 dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude ;
26. Connu pour avoir des antécédents d'allergie sévère à tout anticorps monoclonal ou médicament ciblé anti-angiogenèse ;
27. Infection sévère dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, incluant, mais non limitée à, une hospitalisation pour infection, une bactériémie ou des complications de pneumonie sévère ; antibiotiques oraux ou intraveineux thérapeutiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude (les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection urinaire ou des exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive étaient éligibles) ;
28. Patients avec une déficience immunitaire congénitale ou acquise (telle qu'une infection par le VIH) ;
29. Patients ayant reçu de la médecine traditionnelle chinoise (MTC) avec un effet thérapeutique antitumoral moins de deux semaines avant l'inclusion (MTC contenant les herbes suivantes, telles que brucea javanica, graine de coix, polysaccharide de lentin, cantharide, peau de bui, astragale, kushen, wu guteng, chebulae, icaritin, etc.) ;
30. Reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude ;
31. Reçu un autre médicament expérimental dans les 21 jours précédant le début du traitement de l'étude ;
32. Femmes enceintes ou allaitantes ;
33. Selon le jugement de l'investigateur, le patient présente d'autres facteurs pouvant affecter les résultats de l'étude ou conduire à l'arrêt forcé de l'étude, tels que l'abus d'alcool, l'abus de drogues, d'autres maladies graves (y compris les maladies mentales) nécessitant un traitement combiné, des anomalies graves des tests de laboratoire, accompagnées de facteurs familiaux ou sociaux, qui affecteront la sécurité du patient.