Benmelstobart más Anlotinib combinados con SBRT para pacientes con carcinoma hepatocelular que fracasan en la terapia dirigida de primera línea

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes participaron voluntariamente en el estudio, firmaron el formulario de consentimiento informado y la adherencia fue buena.
2. Edad ≥18 años, hombre o mujer;
3. Pacientes con CHC confirmado histológicamente o diagnosticado clínicamente, y la enfermedad no es adecuada para cirugía radical;
4. Pacientes con CHC oligometastásico que habían fallado la terapia combinada previa de inmunoterapia dirigida con terapia de primera línea. Las oligometástasis se definen como el número de órganos metastásicos ≤2 y el número total de metástasis ≤5, y las oligometástasis son adecuadas para tratamiento con SBRT.
5. Puntuación de función hepática de Child-Pugh ≤7;
6. Puntuación ECOG de 0-1;
7. Tiempo de supervivencia esperado antes del inicio del fármaco del estudio ≥12 semanas;
8. Al menos una lesión medible (el diámetro largo de la lesión medible en TC espiral con contraste o resonancia magnética con contraste ≥10mm o el diámetro corto del ganglio linfático agrandado ≥15mm según RECISTv1.1; una lesión que ha sido tratada con radioterapia previa puede considerarse como lesión diana después de progresión definida según criterios RECISTv1.1);
9. Las siguientes pruebas de laboratorio realizadas dentro de los 7 días antes de la primera dosis de medicación confirmaron que la función de médula ósea, hígado y riñón del paciente cumplía los siguientes requisitos para la participación en el estudio: 1) hemoglobina ≥80 g/L (que puede mantenerse o superarse mediante transfusión); 2) recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5×10^9; 3) recuento de plaquetas ≥50×10^9/mm3; 4) Bilirrubina total ≤1.5 veces el límite superior normal; 5) alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤2.5 veces el límite superior normal (ULN); 6) creatinina ≤1.5 veces el límite superior normal (ULN); Y aclaramiento de creatinina ≥60ml/min; 7) relación internacional normalizada (INR) del tiempo de protrombina ≤1.5 en pacientes sin terapia anticoagulante previa; Tiempo de tromboplastina parcial (APTT)≤1.5 veces el límite superior normal; 8) si el ADN-VHB es detectable, debe iniciarse terapia antiviral antes de la inclusión; 9) Si el ARN-VHC es detectable, debe iniciarse terapia antiviral antes de la inclusión.
10. Mujeres en edad fértil: deben aceptar abstenerse de relaciones sexuales (coito heterosexual) o usar un método anticonceptivo fiable y eficaz durante al menos 120 días desde el momento del consentimiento informado escrito hasta la administración de la última dosis del fármaco del estudio. Una prueba de HCG sérica tuvo que ser negativa dentro de los 7 días antes de iniciar el tratamiento del estudio; Y no deben estar lactando. Se consideró que las mujeres eran fértiles si habían menstruado, no habían alcanzado aún un estado posmenopáusico (≥12 meses de ausencia continua de menstruación, sin otra causa identificada que la menopausia), y no se habían sometido a procedimientos de esterilización (p. ej., histerectomía, ligadura de trompas bilateral o ooforectomía bilateral).
11. Pacientes masculinos cuya pareja era una mujer en edad fértil tenían que aceptar abstenerse de relaciones sexuales o usar un método anticonceptivo fiable y eficaz durante al menos 120 días desde el momento del consentimiento informado escrito hasta la administración de la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes masculinos también tenían que aceptar no donar esperma durante el mismo período. Se requería que los sujetos masculinos cuya pareja estaba embarazada usaran condones.

Criterios de exclusión:

1. Colangiocarcinoma conocido, CHC sarcomatoide, carcinoma de células mixtas y carcinoma de células fibrolamelares. Otros tumores malignos activos distintos del CHC dentro de 5 años o al mismo tiempo. Se excluyeron los tumores localizados curados, como carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata in situ, cáncer cervical in situ, cáncer de mama in situ, etc.
2. Recepción previa de anlotinib o un inhibidor del punto de control inmunitario de anticuerpo monoclonal no-PD-1;
3. El intervalo de tiempo entre el último uso de fármaco libre de diana y la inclusión fue menor de 3 semanas.
4. Pacientes que recibieron tratamiento local previo (incluyendo TACE, ablación, HAIC o radioterapia) para la lesión diana menos de 1 mes antes de la inclusión.
5. Pacientes preparándose para o que recibieron previamente trasplante de órgano o médula ósea alogénico;
6. Ascitis moderada o grave con síntomas clínicos, que requirió punción terapéutica, drenaje o puntuación de Child-Pugh >2 (excepto pacientes con pequeña cantidad de ascitis en imágenes pero sin síntomas clínicos); Derrame pleural y derrame pericárdico no controlados o de cantidad moderada o superior;
7. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio o tendencia definida de hemorragia gastrointestinal, como: Se excluyeron pacientes con riesgo de sangrado o várices esofagogástricas graves, lesiones ulcerosas gastrointestinales activas locales, y sangre oculta en heces persistentemente positiva (pacientes con sangre oculta en heces positiva al inicio podían ser reexaminados, y pacientes con sangre oculta en heces positiva después de reexamen requerían esofagogastroduodenoscopia (EGD). Se excluyeron pacientes con várices esofagogástricas con riesgo de sangrado).
8. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso abdominal dentro de los 6 meses antes del tratamiento del estudio;
9. Sangrado conocido heredado o adquirido (p. ej., coagulopatía) o trombofilia, como en pacientes con hemofilia;
10. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de un anticoagulante o trombolítico oral o inyectable a dosis completa con fines terapéuticos (se permitió el uso profiláctico de aspirina en dosis baja y heparina de bajo peso molecular);
11. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día (dosis antiplaquetaria máxima) o dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol; Eventos trombóticos o embólicos, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc., ocurridos dentro de los 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio;
12. Existen síntomas o enfermedades cardíacas clínicas no bien controladas, como: (1) según los criterios de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) (ver Anexo 5) disfunción cardíaca de grado II o superior o examen de ecocardiografía: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% (2) angina inestable (3) infarto de miocardio dentro de 1 año antes del tratamiento del estudio (4) arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiere tratamiento o intervención (5) QTc > 450ms (hombre); QTc > 470ms (mujer) (el intervalo QTc se calculó con la fórmula de Fridericia; si el QTc era anormal, se podían realizar tres pruebas consecutivas con un intervalo de 2 minutos, y se calculaba el valor medio);
13. Hipertensión que no está bien controlada con medicación antihipertensiva (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg) (basado en la media de ≥2 lecturas), y se permite el uso de tratamiento antihipertensivo para alcanzar estos parámetros; Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;
14. Enfermedad vascular mayor dentro de los 6 meses antes de iniciar el tratamiento del estudio (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación manual o trombosis arterial periférica reciente);
15. Heridas graves, no curadas o dehiscentes y úlceras activas o fracturas óseas no tratadas;
16. Cirugía mayor (distinta al diagnóstico) dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o necesidad anticipada de cirugía mayor durante el estudio;
17. Incapacidad para tragar comprimidos, síndrome de malabsorción o cualquier condición que afecte la absorción gastrointestinal;
18. Tuvo obstrucción intestinal y/o tuvo signos clínicos o síntomas de obstrucción GI dentro de los 6 meses antes de iniciar el tratamiento del estudio, incluyendo obstrucción incompleta relacionada con una enfermedad preexistente o que requiera hidratación parenteral rutinaria, nutrición parenteral o alimentación por sonda: Se permitió incluir pacientes con obstrucción incompleta/síndrome de obstrucción/signos/síntomas de obstrucción intestinal al diagnóstico inicial si se administró tratamiento definitivo (quirúrgico) para resolver los síntomas;
19. Evidencia de neumoperitoneo que no pudiera explicarse por paracentesis o procedimientos quirúrgicos recientes;
20. Se excluyeron enfermedad metastásica que involucra una vía aérea principal o vaso sanguíneo (p. ej., oclusión completa de la vena porta principal o vena cava debido a invasión tumoral, que se definió como la confluencia de la vena esplénica y la vena mesentérica superior o la rama de la vena porta hepática en ramas izquierda y derecha) o una masa tumoral mediastínica grande de localización central (<30mm desde la cresta carinal). Las lesiones hepáticas ocupaban más del 50%.
21. El paciente presentó metástasis del sistema nervioso central activas sintomáticas o encefalopatía hepática;
22. Aquellos que han tenido o están teniendo actualmente neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial, o antecedentes previos de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial que requirió terapia con esteroides, u otra fibrosis pulmonar, neumonía organizativa (p. ej., Bronquiolitis obliterante), neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos, neumonía idiopática, o evidencia de neumonía activa o deterioro grave de la función pulmonar en tomografía computarizada (TC) de tórax durante el período de cribado se permitió tener neumonía por radiación en el campo de radiación. Tuberculosis activa;
23. Tener enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune con posible recurrencia (incluyendo pero no limitado a: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo [son elegibles sujetos controlados solo con terapia de reemplazo hormonal]); Se incluyeron sujetos con enfermedades de la piel sin tratamiento sistémico como vitíligo, psoriasis, alopecia, diabetes tipo I controlada con insulina, o asma que se había aliviado completamente en la infancia y sin ninguna intervención en la edad adulta. Se excluyeron pacientes con asma que requerían intervención médica con broncodilatadores.
24. Uso de terapia inmunosupresora o hormonal sistémica para inmunosupresión dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio (a una dosis de >10mg/día de prednisona u otro equivalente);
25. Uso de inductores fuertes de CYP3A4/CYP2C19 incluyendo rifampicina (y sus análogos) y hierba de San Juan o inhibidores fuertes de CYP3A4/CYP2C19 dentro de los 14 días antes de iniciar el tratamiento del estudio;
26. Conocido tener antecedentes de alergia grave a cualquier anticuerpo monoclonal o fármacos dirigidos antiangiogénicos;
27. Infección grave dentro de las 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio, incluyendo, pero no limitado a, hospitalización por infección, bacteriemia o complicaciones de neumonía grave; Antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio (eran elegibles pacientes que recibían antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir infección del tracto urinario o exacerbaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica);
28. Pacientes con deficiencia inmunitaria congénita o adquirida (como infección por VIH);
29. Pacientes que habían recibido medicina tradicional china (MTC) con efecto terapéutico antitumoral menos de dos semanas antes de la inclusión (MTC que contiene las siguientes hierbas, como brucea javanica, semilla de Coix, polisacárido de lentinus edodes, cantáridas, piel de bui, astrágalo, Kushen, Wu Guteng, Chebulae, icaritina, etc.);
30. Recibió vacuna atenuada viva dentro de los 28 días antes de iniciar el tratamiento del estudio;
31. Recibió otra medicación de ensayo dentro de los 21 días antes de iniciar el tratamiento del estudio;
32. Mujeres embarazadas o lactantes;
33. Según el juicio del investigador, el paciente tiene otros factores que pueden afectar los resultados del estudio o conducir a la terminación forzada del estudio, como abuso de alcohol, abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluyendo enfermedades mentales) que requieren tratamiento combinado, anomalías graves de pruebas de laboratorio, acompañadas de factores familiares o sociales, que afectarán la seguridad del paciente.