Бенмелстобарт плюс анлотиниб в комбинации с SBRT для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, у которых неэффективна терапия первой линии

Критерии включения:

1. Пациенты добровольно приняли участие в исследовании, подписали форму информированного согласия, и комплаентность была хорошей.
2. Возраст >=18 лет, мужчины или женщины;
3. Пациенты с гистологически подтвержденным или клинически диагностированным ГЦК, и заболевание не подходит для радикальной операции;
4. Пациенты с олигометастатическим ГЦК, у которых предыдущая комбинированная таргетно-иммунотерапия первой линии оказалась неэффективной. Олигометастазы определяются как количество пораженных метастазами органов ≤2 и общее количество метастазов <=5, и олигометастазы подходят для лечения СЛТ-ЛТ.
5. Оценка функции печени по шкале Чайлд-Пью <=7;
6. Оценка по шкале ECOG 0-1;
7. Ожидаемая продолжительность жизни до начала приема исследуемого препарата >=12 недель;
8. По крайней мере одно измеримое поражение (наибольший диаметр измеримого поражения на усиленной спиральной КТ или усиленном МРТ >=10 мм или наименьший диаметр увеличенного лимфатического узла >=15 мм согласно RECISTv1.1; поражение, которое ранее подвергалось лучевой терапии, может рассматриваться как целевое поражение после определенного прогрессирования согласно критериям RECISTv1.1);
9. Следующие лабораторные тесты, проведенные в течение 7 дней до первой дозы препарата, подтвердили, что функция костного мозга, печени и почек пациента соответствует следующим требованиям для участия в исследовании: 1) гемоглобин >=80 г/л (может поддерживаться или превышаться путем переливания); 2) абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >=1,5×10^9/л; 3) количество тромбоцитов >=50×10^9/л; 4) Общий билирубин <=1,5 верхней границы нормы; 5) аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза <=2,5 верхней границы нормы (ВГН); 6) креатинин <=1,5 верхней границы нормы (ВГН); и клиренс креатинина >=60 мл/мин; 7) международное нормализованное отношение (МНО) протромбинового времени <=1,5 у пациентов без предшествующей антикоагулянтной терапии; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) <=1,5 верхней границы нормы; 8) если ДНК HBV обнаруживается, противовирусная терапия должна быть начата до включения в исследование; 9) Если РНК HCV обнаруживается, противовирусная терапия должна быть начата до включения в исследование.
10. Женщины детородного возраста: должны согласиться воздерживаться от половых контактов (гетеросексуальных) или использовать надежный, эффективный метод контрацепции в течение как минимум 120 дней с момента подписания информированного согласия до введения последней дозы исследуемого препарата. Тест на сывороточный ХГЧ должен быть отрицательным в течение 7 дней до начала лечения; И они не должны кормить грудью. Женщины считались фертильными, если у них были менструации, они еще не достигли постменопаузального состояния (>=12 месяцев непрерывного отсутствия менструаций без выявленной причины, кроме менопаузы) и не подвергались стерилизации (например, гистерэктомии, двусторонней перевязке маточных труб или двусторонней овариэктомии).
11. Мужчины-пациенты, партнерша которых была женщиной репродуктивного возраста, должны были согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать надежный, эффективный метод контрацепции в течение как минимум 120 дней с момента подписания информированного согласия до введения последней дозы исследуемого препарата. Мужчины-пациенты также должны были согласиться не сдавать сперму в течение того же периода. Мужчины-участники, партнерша которых была беременна, должны были использовать презервативы.

Критерии исключения:

1. Известная холангиокарцинома, саркоматоидный ГЦК, смешанноклеточная карцинома и фиброламеллярноклеточная карцинома. Другие активные злокачественные опухоли, кроме ГЦК, в течение 5 лет или одновременно. Излеченные локализованные опухоли, такие как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак предстательной железы in situ, рак шейки матки in situ, рак молочной железы in situ и т.д., исключались.
2. Предыдущее получение анлотиниба или не-PD-1 моноклонального антитела-ингибитора иммунных контрольных точек;
3. Интервал между последним приемом бестаргетного препарата и включением в исследование составлял менее 3 недель.
4. Пациенты, которые получали предыдущее локальное лечение (включая ТАХЭ, абляцию, HAIC или лучевую терапию) целевого поражения менее чем за 1 месяц до включения в исследование.
5. Пациенты, готовящиеся к трансплантации органа или аллогенному костному мозгу или ранее получившие ее;
6. Умеренный или выраженный асцит с клиническими симптомами, требующий терапевтической пункции, дренирования или оценка по Чайлд-Пью >2 (за исключением пациентов с небольшим количеством асцита по данным визуализации, но без клинических симптомов); Неконтролируемый или умеренный и выше объем плеврального выпота и перикардиального выпота;
7. Анамнез желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до начала лечения или определенная склонность к желудочно-кишечным кровотечениям, например: исключались пациенты с риском кровотечения или тяжелым варикозным расширением вен пищевода и желудка, локальными активными язвенными поражениями желудочно-кишечного тракта и стойко положительным анализом кала на скрытую кровь (пациенты с положительным анализом кала на скрытую кровь на исходном уровне могли быть повторно обследованы, и пациентам с положительным результатом после повторного обследования требовалась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Пациенты с варикозным расширением вен пищевода и желудка с риском кровотечения исключались).
8. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или абсцесс брюшной полости в течение 6 месяцев до начала лечения;
9. Известное наследственное или приобретенное нарушение свертываемости крови (например, коагулопатия) или тромбофилия, как у пациентов с гемофилией;
10. Текущее или недавнее (в течение 10 дней до начала лечения) использование полной дозы перорального или инъекционного антикоагулянта или тромболитического средства в терапевтических целях (профилактическое использование низких доз аспирина и низкомолекулярного гепарина допускалось);
11. В настоящее время использование или недавнее использование (в течение 10 дней до начала лечения) аспирина (> 325 мг/день (максимальная антиагрегантная доза) или дипиридамола, тиклопидина, клопидогреля и цилостазола; Тромботические или эмболические события, такие как цереброваскулярное нарушение (включая транзиторную ишемическую атаку, внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга), тромбоэмболия легочной артерии и т.д., произошедшие в течение 6 месяцев до начала лечения;
12. Имеются плохо контролируемые сердечные клинические симптомы или заболевания, такие как: (1) по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение 5) сердечная недостаточность II степени или выше или при эхокардиографии: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% (2) нестабильная стенокардия (3) инфаркт миокарда в течение 1 года до начала лечения (4) клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства (5) QTc > 450 мс (мужчины); QTc > 470 мс (женщины) (интервал QTc рассчитывался по формуле Фридеричиа; если QTc был аномальным, можно было провести три последовательных измерения с интервалом в 2 минуты и рассчитать среднее значение);
13. Артериальная гипертензия, которая плохо контролируется антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление >=140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт. ст.) (на основе среднего значения >=2 измерений), и допускается использование антигипертензивной терапии для достижения этих параметров; Анамнез гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;
14. Тяжелое сосудистое заболевание в течение 6 месяцев до начала лечения (например, аневризма аорты, требующая хирургического восстановления, или недавний тромбоз периферических артерий);
15. Тяжелые, незаживающие или расходящиеся раны и активные язвы или нелеченые переломы;
16. Обширное хирургическое вмешательство (кроме диагностического) в течение 4 недель до начала лечения или ожидаемая необходимость в обширном хирургическом вмешательстве во время исследования;
17. Невозможность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое состояние, влияющее на всасывание в желудочно-кишечном тракте;
18. Имел кишечную непроходимость и/или имел клинические признаки или симптомы непроходимости ЖКТ в течение 6 месяцев до начала лечения, включая неполную непроходимость, связанную с ранее существовавшим заболеванием, или требующую регулярного парентерального введения жидкости, парентерального питания или зондового питания: Пациентам с неполной непроходимостью/синдромом обструкции/признаками/симптомами кишечной непроходимости при первоначальной диагностике было разрешено включение, если было проведено определенное (хирургическое) лечение для устранения симптомов;
19. Признаки пневмоперитонеума, которые нельзя объяснить парацентезом или недавними хирургическими процедурами;
20. Метастатическое поражение, затрагивающее крупный дыхательный путь или кровеносный сосуд (например, полная окклюзия основной воротной вены или полой вены из-за инвазии опухоли, что определялось как место слияния селезеночной вены и верхней брыжеечной вены или место разделения воротной вены печени на левую и правую ветви) или центрально расположенная крупная медиастинальная опухолевая масса (<30 мм от киля трахеи) исключались. Поражения печени занимали более 50%.
21. У пациента имелись активные симптоматические метастазы в центральную нервную систему или печеночная энцефалопатия;
22. Те, у кого был или в настоящее время есть интерстициальная пневмония или интерстициальное заболевание легких, или предыдущий анамнез интерстициальной пневмонии или интерстициального заболевания легких, требующего терапии стероидами, или другой легочный фиброз, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), пневмокониоз, лекарственная пневмония, идиопатическая пневмония, или признаки активной пневмонии или тяжелого нарушения функции легких на компьютерной томографии (КТ) грудной клетки в период скрининга; допускалась лучевая пневмония в поле облучения. Активный туберкулез;
23. Имеют активное аутоиммунное заболевание или анамнез аутоиммунного заболевания с возможностью рецидива (включая, но не ограничиваясь: аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, увеит, энтерит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз [участники, контролируемые только заместительной гормональной терапией, подходят]); Участники с кожными заболеваниями без системного лечения, такими как витилиго, псориаз, алопеция, контролируемый диабет 1 типа, леченный инсулином, или астмой, которая полностью прошла в детстве и без какого-либо вмешательства во взрослом возрасте, включались. Пациенты с астмой, требующей медицинского вмешательства с бронходилататорами, исключались.
24. Использование иммуносупрессивной или системной гормональной терапии для иммуносупрессии в течение 14 дней до начала лечения (в дозе >10 мг/день преднизолона или другого эквивалента);
25. Использование сильных индукторов CYP3A4/CYP2C19, включая рифампицин (и его аналоги) и зверобой, или сильных ингибиторов CYP3A4/CYP2C19 в течение 14 дней до начала лечения;
26. Известный анамнез тяжелой аллергии на любое моноклональное антитело или таргетные препараты против ангиогенеза;
27. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала лечения, включая, но не ограничиваясь, госпитализацию по поводу инфекции, бактериемию или осложнения тяжелой пневмонии; Лечебные пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до начала лечения (пациенты, получавшие профилактические антибиотики (например, для профилактики инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких, подходили));
28. Пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, ВИЧ-инфекцией);
29. Пациенты, которые получали традиционную китайскую медицину (ТКМ) с противоопухолевым эффектом менее чем за две недели до включения (ТКМ, содержащая следующие травы, такие как бруцея яванская, семена коикса, полисахарид шиитаке, шпанская мушка, кора буи, астрагал, софора желтоватая, у гу тэн, миробалан хебула, икаритин и т.д.);
30. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до начала лечения;
31. Получение другого исследуемого препарата в течение 21 дня до начала лечения;
32. Беременные или кормящие женщины;
33. По мнению исследователя, у пациента есть другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования или привести к принудительному прекращению исследования, такие как злоупотребление алкоголем, наркомания, другие серьезные заболевания (включая психические заболевания), требующие комбинированного лечения, серьезные отклонения в лабораторных тестах, сопровождающиеся семейными или социальными факторами, которые повлияют на безопасность пациента.