Benmelstobart plus Anlotinib kombiniert mit SBRT für Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, die auf eine Erstlinien-Zieltherapie nicht ansprechen

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten nahmen freiwillig an der Studie teil, unterzeichneten die Einwilligungserklärung nach Aufklärung und zeigten eine gute Compliance.
2. Alter ≥18 Jahre, männlich oder weiblich;
3. Patienten mit histologisch gesichertem oder klinisch diagnostiziertem HCC, bei denen die Erkrankung für eine kurative Operation nicht geeignet ist;
4. Patienten mit oligometastatischem HCC, bei denen eine vorherige zielgerichtete Immuntherapie in Kombination mit einer Erstlinientherapie versagt hatte. Oligometastasen sind definiert als die Anzahl der metastasierten Organe ≤2 und die Gesamtzahl der Metastasen ≤5, wobei die Oligometastasen für eine SBRT-Behandlung geeignet sind.
5. Child-Pugh-Leberfunktionsscore ≤7;
6. ECOG-Score von 0-1;
7. Erwartete Überlebenszeit vor Beginn der Studienmedikation ≥12 Wochen;
8. Mindestens eine messbare Läsion (die lange Achse der messbaren Läsion im kontrastverstärkten Spiral-CT oder kontrastverstärkten MRT ≥10 mm oder der kurze Durchmesser vergrößerter Lymphknoten ≥15 mm gemäß RECIST v1.1; eine Läsion, die zuvor bestrahlt wurde, kann nach eindeutiger Progression gemäß RECIST v1.1-Kriterien als Zielherd betrachtet werden);
9. Die folgenden innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Medikamentengabe durchgeführten Labortests bestätigten, dass die Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion des Patienten die folgenden Anforderungen für die Studienteilnahme erfüllte: 1) Hämoglobin ≥80 g/L (kann durch Transfusion aufrechterhalten oder überschritten werden); 2) absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L; 3) Thrombozytenzahl ≥50×10^9/mm³; 4) Gesamtbilirubin ≤1,5-fache der oberen Normgrenze; 5) Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤2,5-fache der oberen Normgrenze; 6) Kreatinin ≤1,5-fache der oberen Normgrenze; und Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min; 7) International Normalized Ratio (INR) der Prothrombinzeit ≤1,5 bei Patienten ohne vorherige Antikoagulationstherapie; partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5-fache der oberen Normgrenze; 8) wenn HBV-DNA nachweisbar ist, sollte vor Einschluss eine antivirale Therapie begonnen werden; 9) wenn HCV-RNA nachweisbar ist, sollte vor Einschluss eine antivirale Therapie begonnen werden.
10. Frauen im gebärfähigen Alter: müssen zustimmen, auf Geschlechtsverkehr (heterosexuellen Verkehr) zu verzichten oder eine zuverlässige, wirksame Verhütungsmethode mindestens 120 Tage ab schriftlicher Einwilligungserklärung bis zur letzten Gabe des Studienmedikaments anzuwenden. Ein Serum-HCG-Test musste innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn negativ sein; und sie dürfen nicht stillen. Frauen wurden als gebärfähig angesehen, wenn sie menstruierten, noch nicht die Postmenopause erreicht hatten (≥12 Monate kontinuierliches Ausbleiben der Menstruation ohne andere Ursache als die Menopause) und keine Sterilisationsverfahren durchlaufen hatten (z.B. Hysterektomie, beidseitige Tubenligatur oder beidseitige Ovarektomie).
11. Männliche Patienten, deren Partnerin eine Frau im gebärfähigen Alter war, mussten zustimmen, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine zuverlässige, wirksame Verhütungsmethode mindestens 120 Tage ab schriftlicher Einwilligungserklärung bis zur letzten Gabe des Studienmedikaments anzuwenden. Männliche Patienten mussten außerdem zustimmen, im gleichen Zeitraum kein Sperma zu spenden. Männliche Probanden, deren Partnerin schwanger war, mussten Kondome verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Bekanntes Cholangiokarzinom, sarkomatoides HCC, gemischtes Karzinom und fibrolamelläres Zellkarzinom. Andere aktive maligne Tumoren neben HCC innerhalb von 5 Jahren oder gleichzeitig. Ausgeschlossen wurden geheilte lokalisierte Tumoren wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Prostatakarzinom in situ, Zervixkarzinom in situ, Brustkrebs in situ usw.
2. Vorherige Einnahme von Anlotinib oder einem nicht-PD-1 monoklonalen Antikörper-Immuncheckpoint-Inhibitor;
3. Das Zeitintervall zwischen der letzten Einnahme eines zielgerichteten Medikaments und dem Einschluss betrug weniger als 3 Wochen.
4. Patienten, die eine vorherige lokale Behandlung (einschließlich TACE, Ablation, HAIC oder Strahlentherapie) für die Zielherde weniger als 1 Monat vor Einschluss erhalten hatten.
5. Patienten, die sich auf eine Organ- oder allogene Knochenmarktransplantation vorbereiten oder diese zuvor erhalten haben;
6. Mäßiger oder schwerer Aszites mit klinischen Symptomen, der therapeutische Punktion, Drainage oder einen Child-Pugh-Score >2 erforderte (außer Patienten mit geringer Aszitesmenge im Bildgebung aber ohne klinische Symptome); unkontrollierter oder mäßiger bis starker Pleuraerguss und Perikarderguss;
7. Eine Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn oder eine eindeutige Tendenz zu gastrointestinalen Blutungen, wie: Patienten mit Blutungsrisiko oder schweren Ösophagus-Magen-Varizen, lokalen aktiven Magen-Darm-Ulzerationen und persistierend positivem Stuhlbluttest wurden ausgeschlossen (Patienten mit positivem Stuhlbluttest bei Baseline konnten erneut untersucht werden, Patienten mit positivem Stuhlbluttest nach Wiederholung benötigten eine Ösophagogastroduodenoskopie). Patienten mit Ösophagus-Magen-Varizen mit Blutungsrisiko wurden ausgeschlossen.
8. Abdominalfistel, gastrointestinale Perforation oder abdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn;
9. Bekannte angeborene oder erworbene Blutungsneigung (z.B. Gerinnungsstörung) oder Thrombophilie, wie bei Hämophiliepatienten;
10. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Studienbeginn) Verwendung eines voll dosierten oralen oder injizierbaren Antikoagulans oder Thrombolytikums zu therapeutischen Zwecken (prophylaktische Verwendung von niedrig dosiertem Aspirin und niedermolekularem Heparin war erlaubt);
11. Aktuelle oder kürzliche Verwendung (innerhalb von 10 Tagen vor Studienbeginn) von Aspirin (>325 mg/Tag (maximale antiaggregatorische Dosis) oder Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol; thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskulärer Insult (einschließlich transitorische ischämische Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), Lungenembolie usw. innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn;
12. Nicht gut kontrollierte kardiale klinische Symptome oder Erkrankungen, wie: (1) nach New York Heart Association (NYHA)-Kriterien (siehe Anhang 5) Herzinsuffizienz Grad II oder höher oder Herzultraschall: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50%; (2) instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr vor Studienbeginn; (4) klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die Behandlung oder Intervention erfordert; (5) QTc >450 ms (männlich); QTc >470 ms (weiblich) (QTc-Intervall wurde mit Fridericia-Formel berechnet; bei abnormalem QTc konnten drei aufeinanderfolgende Tests im 2-Minuten-Intervall durchgeführt und der Mittelwert berechnet werden);
13. Hypertonie, die mit antihypertensiver Medikation nicht gut kontrolliert ist (systolischer Blutdruck ≥140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg) (basierend auf dem Mittelwert von ≥2 Messungen), wobei antihypertensive Behandlung zur Erreichung dieser Parameter erlaubt ist; Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie;
14. Schwere Gefäßerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn (z.B. Aortenaneurysma, das manuelle Reparatur erfordert, oder kürzliche periphere Arterienthrombose);
15. Schwere, nicht verheilte oder dehiszente Wunden und aktive Ulzera oder unbehandelte Knochenbrüche;
16. Großer chirurgischer Eingriff (außer diagnostischen) innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn oder erwarteter Bedarf an größerer Operation während der Studie;
17. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder jeglicher Zustand, der die gastrointestinale Absorption beeinflusst;
18. Darmobstruktion und/oder klinische Zeichen oder Symptome einer GI-Obstruktion innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn, einschließlich inkompletter Obstruktion im Zusammenhang mit einer vorbestehenden Erkrankung oder erforderlicher routinemäßiger parenteraler Hydratation, parenteraler Ernährung oder Sondenernährung: Patienten mit inkompletter Obstruktion/Obstruktionssyndrom/Darmobstruktionszeichen/-symptomen bei Erstdiagnose konnten eingeschlossen werden, wenn eine definitive (chirurgische) Behandlung zur Symptomlinderung erfolgte;
19. Nachweis von Pneumoperitoneum, das nicht durch Parazentese oder kürzliche chirurgische Eingriffe erklärt werden konnte;
20. Metastatische Erkrankung, die eine größere Atemwege oder Blutgefäße betrifft (z.B. vollständiger Verschluss der Pfortader oder Vena cava durch Tumoreinbruch, definiert als Konfluenz der Milzvene und der oberen Mesenterialvene oder Aufteilung der Leberpfortader in linke und rechte Äste) oder zentral gelegene große mediastinale Tumormasse (<30 mm von der Carina) wurden ausgeschlossen. Die Leberläsionen nahmen mehr als 50% ein.
21. Der Patient zeigte aktive symptomatische ZNS-Metastasen oder hepatische Enzephalopathie;
22. Patienten mit aktueller oder anamnestischer interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung, oder früherer interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung, die Steroidtherapie erforderte, oder andere Lungenfibrose, organisierende Pneumonie (z.B. Bronchiolitis obliterans), Pneumokoniose, medikamentenassoziierte Pneumonie, idiopathische Pneumonie, oder Nachweis aktiver Pneumonie oder schwerer Lungenfunktionseinschränkung im Thorax-CT während des Screenings; Strahlenpneumonie im Bestrahlungsfeld war erlaubt. Aktive Tuberkulose;
23. Aktive Autoimmunerkrankung oder Anamnese einer Autoimmunerkrankung mit möglichem Rezidiv (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: autoimmune Hepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose [Probanden nur mit Hormonersatztherapie kontrolliert sind eligible]); Probanden mit Hauterkrankungen ohne systemische Behandlung wie Vitiligo, Psoriasis, Alopezie, kontrolliertem Typ-1-Diabetes mit Insulin behandelt, oder Asthma, das in der Kindheit vollständig remittiert war und ohne Intervention im Erwachsenenalter, wurden eingeschlossen. Patienten mit Asthma, die medizinische Intervention mit Bronchodilatatoren benötigten, wurden ausgeschlossen.
24. Verwendung von immunsuppressiver oder systemischer Hormontherapie zur Immunsuppression innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn (in einer Dosis von >10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent);
25. Verwendung von starken CYP3A4/CYP2C19-Induktoren einschließlich Rifampicin (und seiner Analoga) und Johanniskraut oder starken CYP3A4/CYP2C19-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn;
26. Bekannte schwere Allergie gegen jeden monoklonalen Antikörper oder antiangiogenetische zielgerichtete Medikamente;
27. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Hospitalisierung aufgrund von Infektion, Bakteriämie oder Komplikationen schwerer Pneumonie; therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn (Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhielten (z.B. zur Prävention von Harnwegsinfektionen oder Exazerbationen chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, waren eligible);
28. Patienten mit angeborener oder erworbener Immundefizienz (wie HIV-Infektion);
29. Patienten, die traditionelle chinesische Medizin (TCM) mit antitumoraler Wirkung weniger als zwei Wochen vor Einschluss erhalten hatten (TCM mit folgenden Kräutern, wie Brucea javanica, Coix-Samen, Lentinus edodes Polysaccharid, Canthariden, Bui-Haut, Astragalus, Kushen, Wu Guteng, Chebulae, Icaritin usw.);
30. Erhalt von Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn;
31. Erhalt anderer Studienmedikation innerhalb von 21 Tagen vor Studienbeginn;
32. Schwangere oder stillende Frauen;
33. Nach Einschätzung des Prüfers hat der Patient andere Faktoren, die die Studienergebnisse beeinflussen oder zur erzwungenen Beendigung der Studie führen können, wie Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, andere schwere Erkrankungen (einschließlich psychischer Erkrankungen) die kombinierte Behandlung erfordern, schwere Laboranomalien, begleitende familiäre oder soziale Faktoren, die die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen.