Benmelstobart Plus Anlotinib Gecombineerd Met SBRT voor Patiënten Met Hepatocellulair Carcinoom Die Eerstelijns Gerichte Therapie Mislukken

Inclusiecriteria:

1. De patiënten hebben vrijwillig deelgenomen aan de studie, hebben het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekend en de therapietrouw was goed.
2. Leeftijd >=18 jaar, mannelijk of vrouwelijk;
3. Patiënten met histologisch bevestigde of klinisch gediagnosticeerde HCC, waarbij de ziekte niet geschikt is voor radicale chirurgie;
4. Patiënten met oligometastatisch HCC bij wie eerdere doelwit-immunotherapie gecombineerd met eerstelijnsbehandeling heeft gefaald. Oligometastasen worden gedefinieerd als het aantal gemetastaseerde organen ≤2 en het totale aantal metastasen <=5, en oligometastasen zijn geschikt voor SBRT-behandeling.
5. Child-Pugh leverfunctiescore <=7;
6. ECOG-score van 0-1;
7. Verwachte overlevingstijd voor aanvang van het studiegeneesmiddel >=12 weken;
8. Minstens één meetbare laesie (de lange diameter van de meetbare laesie op contrastspiraal-CT of contrast-MR-scan >=10mm of de korte diameter van de vergrote lymfeklier >=15mm volgens RECISTv1.1; een laesie die eerder met radiotherapie is behandeld, kan worden beschouwd als een doellaesie na definitieve progressie volgens RECISTv1.1-criteria);
9. De volgende laboratoriumtesten uitgevoerd binnen 7 dagen vóór de eerste dosis medicatie bevestigden dat de beenmerg-, lever- en nierfunctie van de patiënt voldeed aan de volgende vereisten voor deelname aan de studie: 1) hemoglobine >=80 g/L (die kan worden gehandhaafd of overschreden door transfusie); 2) absoluut neutrofiel aantal (ANC) >=1,5×10^9; 3) trombocytenaantal >=50×10^9/mm3; 4) Totaal bilirubine <=1,5 keer de bovengrens van normaal; 5) alanine-aminotransferase en aspartaat-aminotransferase <=2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); 6) creatinine <=1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); en creatinineklaring >=60ml/min; 7) internationaal genormaliseerde ratio (INR) van protrombinetijd <=1,5 bij patiënten zonder eerdere anticoagulantia-therapie; Partiële tromboplastinetijd (APTT)<=1,5 keer de bovengrens van normaal; 8) als HBV-DNA detecteerbaar is, moet antivirale therapie worden gestart vóór inclusie; 9) Als HCV-RNA detecteerbaar is, moet antivirale therapie worden gestart vóór inclusie.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: moeten akkoord gaan met onthouding van geslachtsgemeenschap (heteroseksuele gemeenschap) of een betrouwbare, effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende minstens 120 dagen vanaf het moment van schriftelijke geïnformeerde toestemming totdat de laatste dosis studiegeneesmiddel is toegediend. Een serum HCG-test moest negatief zijn binnen 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling; en ze mogen niet borstvoeding geven. Vrouwen werden als vruchtbaar beschouwd als ze menstrueerden, nog geen postmenopauzale toestand hadden bereikt (>=12 maanden aanhoudende afwezigheid van menstruatie, zonder andere oorzaak dan menopauze vastgesteld), en geen sterilisatieprocedures hadden ondergaan (bijv. hysterectomie, bilaterale tubaligatie of bilaterale ovariëctomie).
11. Mannelijke patiënten wiens partner een vrouw in de vruchtbare leeftijd was, moesten akkoord gaan met onthouding van seks of een betrouwbare, effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende minstens 120 dagen vanaf het moment van schriftelijke geïnformeerde toestemming totdat de laatste dosis studiegeneesmiddel was toegediend. Mannelijke patiënten moesten ook akkoord gaan met het niet doneren van sperma gedurende dezelfde periode. Mannelijke proefpersonen wiens partner zwanger was, moesten condooms gebruiken.

Exclusiecriteria:

1. Bekende cholangiocarcinoom, sarcomatoïde HCC, gemengdcelcarcinoom en fibrolamellaircelcarcinoom. Andere actieve maligne tumoren anders dan HCC binnen 5 jaar of tegelijkertijd. De genezen gelokaliseerde tumoren, zoals huidbasaleelcarcinoom, huidplaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, prostaatcarcinoom in situ, baarmoederhalskanker in situ, borstkanker in situ, enz., werden uitgesloten.
2. Eerdere ontvangst van anlotinib of een niet-PD-1 monoklonaal antilichaam immuuncheckpointremmer;
3. Het tijdsinterval tussen het laatste gebruik van een doelwitvrij geneesmiddel en inclusie was minder dan 3 weken.
4. Patiënten die eerdere lokale behandeling (inclusief TACE, ablatie, HAIC of radiotherapie) voor de doellaesie kregen minder dan 1 maand vóór inclusie.
5. Patiënten die zich voorbereiden op of eerder orgaan- of allogene beenmergtransplantatie hebben ondergaan;
6. Matige of ernstige ascites met klinische symptomen, die therapeutische punctie, drainage of Child-Pugh-score >2 vereisten (behalve patiënten met een kleine hoeveelheid ascites op beeldvorming maar zonder klinische symptomen); Ongecontroleerde of matige of grotere hoeveelheid pleuravocht en pericardvocht;
7. Een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór aanvang van de studiebehandeling of een duidelijke neiging tot gastro-intestinale bloeding, zoals: Patiënten met risico op bloeding of ernstige slokdarm-maagvarices, lokale actieve gastro-intestinale ulcerale laesies, en aanhoudend positieve fecaal occult bloed werden uitgesloten (patiënten met positief fecaal occult bloed bij baseline konden opnieuw worden onderzocht, en patiënten met positief fecaal occult bloed na heronderzoek vereisten gastroduodenoscopie (EGD). Patiënten met slokdarm-maagvarices met een risico op bloeding werden uitgesloten).
8. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of abces in de buikholte binnen 6 maanden vóór studiebehandeling;
9. Bekende erfelijke of verworven bloeding (bijv. stollingsstoornis) of trombofilie, zoals bij hemofiliepatiënten;
10. Huidig of recent (binnen 10 dagen vóór aanvang van studiebehandeling) gebruik van een volle dosis orale of injecteerbare anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden (profylactisch gebruik van lage dosis aspirine en laagmoleculair gewicht heparine was toegestaan);
11. Momenteel gebruik of recent gebruik (binnen 10 dagen vóór aanvang van studiebehandeling) van aspirine (> 325 mg/dag (maximale antiplatelet dosis) of dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol; Trombotische of embolische gebeurtenissen, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanval, hersenbloeding, herseninfarct), longembolie, enz., deden zich voor binnen 6 maanden vóór aanvang van studiebehandeling;
12. Er zijn niet goed gecontroleerde cardiale klinische symptomen of ziekten, zoals: (1) volgens de New York Heart Association (NYHA)-criteria (zie Bijlage 5) graad II of hogere cardiale disfunctie of echocardiografie: Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) <50% (2) onstabiele angina pectoris (3) myocardinfarct binnen 1 jaar vóór studiebehandeling (4) klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmie die behandeling of interventie vereist (5) QTc > 450ms (mannen); QTc > 470ms (vrouwen) (QTc-interval werd berekend met de formule van Fridericia; als QTc abnormaal was, konden drie opeenvolgende tests worden uitgevoerd met een interval van 2 minuten, en het gemiddelde werd berekend);
13. Hypertensie die niet goed wordt gecontroleerd met antihypertensiva (systolische bloeddruk >=140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg) (gebaseerd op het gemiddelde van >=2 metingen), en het gebruik van antihypertensieve behandeling om deze parameters te bereiken is toegestaan; Een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie;
14. Grote vaatziekte binnen 6 maanden vóór aanvang van studiebehandeling (bijv. aorta-aneurysma dat handmatige reparatie vereist of recente perifere arteriële trombose);
15. Ernstige, niet-genezende of open wonden en actieve ulcera of onbehandelde botbreuken;
16. Grote chirurgie (anders dan diagnostiek) binnen 4 weken vóór aanvang van studiebehandeling of verwachte behoefte aan grote chirurgie tijdens de studie;
17. Onvermogen om tabletten in te slikken, malabsorptiesyndroom of elke aandoening die de gastro-intestinale absorptie beïnvloedt;
18. Had darmobstructie en/of had klinische tekenen of symptomen van GI-obstructie binnen 6 maanden vóór aanvang van studiebehandeling, inclusief incomplete obstructie gerelateerd aan een reeds bestaande ziekte of routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding vereist: Patiënten met incomplete obstructie/obstructiesyndroom/darmobstructietekenen/symptomen bij initiële diagnose mochten worden geïncludeerd als definitieve (chirurgische) behandeling werd gegeven om de symptomen op te lossen;
19. Bewijs van pneumoperitoneum dat niet kon worden verklaard door paracentese of recente chirurgische procedures;
20. Metastatische ziekte waarbij een belangrijke luchtweg of bloedvat betrokken is (bijv. volledige occlusie van de hoofdpoortader of vena cava door tumorinvasie, wat werd gedefinieerd als de samenvloeiing van de miltader en de bovenste mesenteriale ader of de vertakking van de hepatische poortader in linker- en rechtertakken) of een centraal gelegen grote mediastinale tumormassa (<30mm van de carina) werden uitgesloten. De leverlaesies waren meer dan 50% bezet.
21. De patiënt vertoonde actieve symptomatische centrale zenuwstelselmetastasen of hepatische encefalopathie;
22. Degenen die interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte hebben gehad of momenteel hebben, of een eerdere voorgeschiedenis van interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte die steroïdentherapie vereiste, of andere longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), pneumoconiose, geneesmiddelgerelateerde pneumonie, idiopathische pneumonie, of bewijs van actieve pneumonie of ernstige longfunctiebeperking op thoraxcomputertomografie (CT) tijdens de screeningsperiode mochten stralingspneumonie in het bestralingsveld hebben. Actieve tuberculose;
23. Actieve auto-immuunziekte hebben of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte met mogelijke recidief (inclusief maar niet beperkt tot: auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie [proefpersonen alleen gecontroleerd met hormoonvervangingstherapie komen in aanmerking]); Proefpersonen met huidziekten zonder systemische behandeling zoals vitiligo, psoriasis, alopecia, gecontroleerde type I diabetes behandeld met insuline, of astma die volledig was opgelost in de kindertijd en zonder enige interventie in de volwassenheid werden geïncludeerd. Patiënten met astma die medische interventie met bronchusverwijders vereisten, werden uitgesloten.
24. Gebruik van immunosuppressiva of systemische hormonale therapie voor immunosuppressie binnen 14 dagen vóór aanvang van studiebehandeling (in een dosering van >10mg/dag prednison of ander equivalent);
25. Gebruik van sterke CYP3A4/CYP2C19-inducers inclusief rifampicine (en zijn analogen) en Sint-Janskruid of sterke CYP3A4/CYP2C19-remmers binnen 14 dagen vóór aanvang van studiebehandeling;
26. Bekend met een voorgeschiedenis van ernstige allergie voor enig monoklonaal antilichaam of anti-angiogenese doelwitgeneesmiddelen;
27. Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van studiebehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor infectie, bacteriëmie of complicaties van ernstige pneumonie; Therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van studiebehandeling (patiënten die profylactische antibiotica kregen (bijv. om urineweginfectie of exacerbaties van chronische obstructieve longziekte te voorkomen, kwamen in aanmerking);
28. Patiënten met aangeboren of verworven immuundeficiëntie (zoals HIV-infectie);
29. Patiënten die traditionele Chinese geneeskunde (TCM) met antitumortherapeutisch effect kregen minder dan twee weken vóór inclusie (TCM bevat de volgende kruiden, zoals brucea javanica, coixzaad, lentinus edodes polysaccharide, canthariden, bui huid, Astragalus, Kushen, Wu Guteng, Chebulae, icaritin, enz.);
30. Ontving levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen vóór aanvang van studiebehandeling;
31. Ontving andere proefmedicatie binnen 21 dagen vóór aanvang van studiebehandeling;
32. Zwangere of borstvoedende vrouwen;
33. Volgens het oordeel van de onderzoeker heeft de patiënt andere factoren die de studieresultaten kunnen beïnvloeden of kunnen leiden tot gedwongen beëindiging van de studie, zoals alcoholmisbruik, drugsverslaving, andere ernstige ziekten (inclusief psychische ziekten) die gecombineerde behandeling vereisen, ernstige laboratoriumtestafwijkingen, vergezeld van familie- of sociale factoren, die de veiligheid van de patiënt zullen beïnvloeden.