Benmelstobart plus Anlotinib kombineret med SBRT til patienter med hepatocellulært karcinom, som ikke har haft held med førstelinje målrettet terapi

Inklusionskriterier:

1. Patienterne deltog frivilligt i studiet, underskrev det informerede samtykke, og compliance var god.
2. Alder >=18 år, mand eller kvinde;
3. Patienter med histologisk bekræftet eller klinisk diagnosticeret HCC, og sygdommen er ikke egnet til radikal kirurgi;
4. Patienter med oligometastatisk HCC, som havde fejlet tidligere målrettet-immunoterapi kombineret med første-linje behandling. Oligometastaser defineres som antallet af metastaseorganer ≤2 og det samlede antal metastaser <=5, og oligometastaser er egnet til SBRT-behandling.
5. Child-Pugh leverfunktionsscore <=7;
6. ECOG score på 0-1;
7. Forventet overlevelsesfør påbegyndelse af studielægemiddel >=12 uger;
8. Mindst en målebar læsion (den lange diameter af den målelige læsion på forstærket spiral CT eller forstærket MR-scanning >=10mm eller den korte diameter af forstørrede lymfeknuder >=15mm ifølge RECISTv1.1; en læsion, der er blevet behandlet med tidligere stråleterapi, kan betragtes som en mål-læsion efter definitiv progression ifølge RECISTv1.1 kriterier);
9. Følgende laboratorieprøver udført inden for 7 dage før den første dosis medicin bekræftede, at patientens knoglemarv, lever- og nyrefunktion opfyldte følgende krav for studie-deltagelse: 1) hæmoglobin >=80 g/L (kan opretholdes eller overskrides ved transfusion); 2) absolut neutrofil tælling (ANC) >=1,5×10^9; 3) trombocyt tælling >=50×10^9/mm3; 4) Total bilirubin <=1,5 gange øvre grænseværdi; 5) alaninaminotransferase og aspartataminotransferase <=2,5 gange øvre grænseværdi (ULN); 6) kreatinin <=1,5 gange øvre grænseværdi (ULN); Og kreatinin clearance >=60ml/min; 7) international normaliseret ratio (INR) for protrombin tid <=1,5 hos patienter uden tidligere antikoagulant behandling; Partiel tromboplastin tid (APTT)<=1,5 gange den øvre grænseværdi; 8) hvis HBV-DNA er påviselig, skal antiviral terapi startes før inklusion; 9) Hvis HCV-RNA er påviselig, skal antiviral terapi startes før inklusion.
10. Kvinder i den fødedygtige alder: skal acceptere at afholde sig fra samleje (heteroseksuelt samleje) eller bruge en pålidelig, effektiv præventionsmetode i mindst 120 dage fra tidspunktet for skriftligt informeret samtykke indtil sidste dosis studielægemiddel gives. En serum HCG-test skulle være negativ inden for 7 dage før påbegyndelse af studiebehandling; Og de skal være ikke-ammende. Kvinder blev betragtet som fødedygtige, hvis de havde menstrueret, endnu ikke havde nået en postmenopausal tilstand (>=12 måneders kontinuerlig fravær af menstruation, uden anden årsag end menopause identificeret), og ikke havde gennemgået steriliseringsprocedurer (f.eks. hysterektomi, bilateral tubal ligation eller bilateral oophorektomi).
11. Mandlige patienter, hvis partner var en kvinde i den fødedygtige alder, skulle acceptere at afholde sig fra samleje eller bruge en pålidelig, effektiv præventionsmetode i mindst 120 dage fra tidspunktet for skriftligt informeret samtykke indtil sidste dosis studielægemiddel gives. Mandlige patienter skulle også acceptere ikke at donere sæd i samme periode. Mandlige forsøgspersoner, hvis partner var gravid, skulle bruge kondom.

Eksklusionskriterier:

1. Kendt kolangiokarcinom, sarcomatoid HCC, blandet cellecarcinom og fibrolamellært cellecarcinom. Andre aktive maligne tumorer ud over HCC inden for 5 år eller samtidigt. De helbredte lokaliserede tumorer, såsom hud basalcellecarcinom, hud pladecellecarcinom, overfladisk blærecancer, prostatacancer in situ, livmoderhalscancer in situ, brystkræft in situ osv., blev ekskluderet.
2. Tidligere modtaget anlotinib eller en ikke-PD-1 monoklonal antistof immun checkpoint inhibitor;
3. Tidsintervallet mellem sidste mål-fri lægemiddelbrug og inklusion var mindre end 3 uger.
4. Patienter, der modtog tidligere lokal behandling (inklusive TACE, ablation, HAIC eller stråleterapi) for mål-læsionen mindre end 1 måned før inklusion.
5. Patienter, der forbereder sig på eller tidligere har modtaget organ- eller allogen knoglemarvstransplantation;
6. Moderat eller svær ascites med kliniske symptomer, som krævede terapeutisk punktering, drainage eller Child-Pugh score >2 (undtagen patienter med lille mængde ascites på billeddannelse men uden kliniske symptomer); Ukontrolleret eller moderat eller derover mængde pleural væske og pericardial væske;
7. En historie med gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før påbegyndelse af studiebehandling eller en klar tendens til gastrointestinal blødning, såsom: Patienter med risiko for blødning eller svære esophagogastric varicer, lokale aktive gastrointestinale ulcerlæsioner, og vedvarende positiv fækal okkult blod blev ekskluderet (patienter med positiv fækal okkult blod ved baseline kunne genundersøges, og patienter med positiv fækal okkult blod efter genundersøgelse krævede gastroduodenoskopi (EGD). Patienter med esophagogastric varicer med risiko for blødning blev ekskluderet).
8. Abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller abdominal abscess inden for 6 måneder før studiebehandling;
9. Kendt arvelig eller erhvervet blødning (f.eks. koagulopati) eller trombofili, som hos hæmofili patienter;
10. Nuværende eller nylig (inden for 10 dage før påbegyndelse af studiebehandling) brug af fuld-dosis oral eller injicerbar antikoagulant eller trombolytisk middel til terapeutiske formål (profylaktisk brug af lav-dosis aspirin og lav-molekylær vægt heparin var tilladt);
11. Nuværende brug eller nylig brug (inden for 10 dage før påbegyndelse af studiebehandling) af aspirin (> 325 mg/dag (maksimal antiplatelet dosis) eller dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol; Trombotiske eller emboliske hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive transient iskæmisk attack, cerebral blødning, cerebral infarkt), lungeemboli osv., indtraf inden for 6 måneder før påbegyndelse af studiebehandling;
12. Der er ikke velkontrollerede kardiale kliniske symptomer eller sygdomme, såsom: (1) ifølge New York Heart Association (NYHA) kriterier (se Bilag 5) grad II eller højere kardial dysfunktion eller kardial ultralydsundersøgelse: Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50% (2) ustabil hjertekrampe (3) myokardieinfarkt inden for 1 år før studiebehandling (4) klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling eller intervention (5) QTc > 450ms (mand); QTc > 470ms (kvinde) (QTc interval blev beregnet med Fridericia's formel; hvis QTc var unormal, kunne tre på hinanden følgende tests udføres med 2-minutters interval, og gennemsnittet blev beregnet);
13. Hypertension, der ikke er velkontrolleret med antihypertensiv medicin (systolisk blodtryk >=140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg) (baseret på gennemsnittet af >=2 aflæsninger), og brug af antihypertensiv behandling for at opnå disse parametre er tilladt; En historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
14. Major vaskulær sygdom inden for 6 måneder før start af studiebehandling (f.eks. aortaaneurisme, der kræver manuel reparation eller nylig perifer arterie trombose);
15. Svære, uhelbredte eller dehiscerende sår og aktive ulcerationer eller ubehandlede knoglebrud;
16. Major kirurgi (undtagen diagnostik) inden for 4 uger før start af studiebehandling eller forventet behov for major kirurgi under studiet;
17. Inability til at synke tabletter, malabsorptionssyndrom eller enhver tilstand, der påvirker gastrointestinal absorption;
18. Havde tarmobstruktion og/eller havde kliniske tegn eller symptomer på GI obstruktion inden for 6 måneder før start af studiebehandling, inklusive ufuldstændig obstruktion relateret til en præeksisterende sygdom eller krævende rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sonderernæring: Patienter med ufuldstændig obstruktion/obstruktionssyndrom/tarmobstruktion tegn/symptomer ved første diagnose var tilladt at inkludere, hvis definitiv (kirurgisk) behandling blev givet for at løse symptomerne;
19. Bevis på pneumoperitoneum, der ikke kunne forklares med paracentese eller nylige kirurgiske procedurer;
20. Metastatisk sygdom, der involverer en større luftvej eller blodkar (f.eks. fuldstændig okklusion af hovedportåren eller vena cava på grund af tumorinvasion, som blev defineret som sammenløbet af splenic venen og den øvre mesenteriske vene eller forgreningen af hepatic portåren i venstre og højre forgreninger) eller en centralt placeret stor mediastinal tumormasse (<30mm fra carina) blev ekskluderet. Leverlæsionerne var mere end 50% besat.
21. Patienten præsenterede med aktive symptomatiske centrale nervesystem metastaser eller hepatic encefalopati;
22. De, der har haft eller i øjeblikket har interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lunge sygdom, eller en tidligere historie med interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lunge sygdom, der krævede steroid terapi, eller anden lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. Bronchiolitis obliterans), pneumokoniose, lægemiddel-relateret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse, eller bevis for aktiv lungebetændelse eller svær nedsættelse af lungefunktion på thorax computertomografi (CT) under screeningsperioden var tilladt at have stråle-lungebetændelse i strålefeltet. Aktiv tuberkulose;
23. Har aktiv autoimmun sygdom eller en historie med autoimmun sygdom med mulig recidiv (inklusive men ikke begrænset til: autoimmun hepatitis, interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hypophysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyreose, hypothyreose [forsøgspersoner kontrolleret kun med hormon erstatningsterapi er berettigede]); Forsøgspersoner med hudlidelser uden systemisk behandling såsom vitiligo, psoriasis, alopeci, kontrolleret type I diabetes behandlet med insulin, eller astma, der var fuldstændigt lindret i barndommen og uden nogen intervention i voksenalderen, blev inkluderet. Patienter med astma, der krævede medicinsk intervention med bronkodilatorer, blev ekskluderet.
24. Brug af immunsuppressiv eller systemisk hormonel terapi til immunsuppression inden for 14 dage før påbegyndelse af studiebehandling (med en dosis på >10mg/dag af prednison eller anden ækvivalent);
25. Brug af stærke CYP3A4/CYP2C19 inducerere inklusive rifampicin (og dets analoger) og perikon eller stærke CYP3A4/CYP2C19 inhibitorer inden for 14 dage før start af studiebehandling;
26. Kendt at have en historie med svær allergi over for ethvert monoklonalt antistof eller anti-angiogenese målrettede lægemidler;
27. Svær infektion inden for 4 uger før start af studiebehandling, inklusive, men ikke begrænset til, indlæggelse for infektion, bakteriemi eller komplikationer af svær lungebetændelse; Terapeutisk oral eller intravenøs antibiotika inden for 2 uger før start af studiebehandling (patienter, der modtog profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre urinvejsinfektion eller forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom var berettigede);
28. Patienter med medfødt eller erhvervet immundefekt (såsom HIV-infektion);
29. Patienter, der havde modtaget traditionel kinesisk medicin (TCM) med anti-tumor terapeutisk effekt mindre end to uger før inklusion (TCM indeholdende følgende urter, såsom Brucea javanica, Coix frø, Lentinus edodes polysakkarid, Cantharides, Bui skind, Astragalus, Kushen, Wu Guteng, Chebulae, Icaritin osv.);
30. Modtaget levende svækket vaccine inden for 28 dage før start af studiebehandling;
31. Modtaget andet forsøgslægemiddel inden for 21 dage før start af studiebehandling;
32. Gravide eller ammende kvinder;
33. Ifølge undersøgernes vurdering har patienten andre faktorer, der kan påvirke studieresultaterne eller føre til tvungen afslutning af studiet, såsom alkoholmisbrug, stofmisbrug, andre alvorlige sygdomme (inklusive psykiske sygdomme) krævende kombineret behandling, alvorlige laboratorieprøveabnormiteter, ledsaget af familie- eller sociale faktorer, som vil påvirke patientens sikkerhed.