Benmelstobart 플러스 Anlotinib과 SBRT의 병용 치료: 1차 표적 치료에 실패한 간세포암 환자를 대상으로

포함 기준:

1. 환자가 자발적으로 연구에 참여하고, 동의서에 서명했으며, 순응도가 양호한 경우.
2. 연령이 18세 이상인 남성 또는 여성.
3. 조직학적으로 확인되거나 임상적으로 진단된 간세포암종(HCC) 환자로, 질환이 근치적 수술에 적합하지 않은 경우.
4. 이전의 표적-면역요법과 1차 치료를 병용한 과소전이 간세포암종 환자로, 치료에 실패한 경우. 과소전이는 전이 장기 수 ≤2개, 총 전이 수 ≤5개로 정의되며, 과소전이는 정위적체부방사선치료(SBRT)에 적합한 경우.
5. Child-Pugh 간 기능 점수 ≤7.
6. ECOG 점수 0-1.
7. 연구 약물 시작 전 예상 생존 기간 ≥12주.
8. 최소 1개의 측정 가능한 병변이 있는 경우(조영 증강 나선 CT 또는 조영 증강 MR 스캔에서 측정 가능한 병변의 장경 ≥10mm 또는 RECISTv1.1에 따른 확대 림프절의 단경 ≥15mm; 이전 방사선 치료를 받은 병변은 RECISTv1.1 기준에 따라 명확한 진행 후 표적 병변으로 간주될 수 있음).
9. 첫 번째 약물 투여 7일 이내에 수행된 다음 실험실 검사에서 환자의 골수, 간 및 신장 기능이 연구 참여에 필요한 다음 요구사항을 충족하는 것이 확인된 경우: 1) 혈색소 ≥80g/L(수혈로 유지 또는 초과 가능); 2) 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5×10^9/L; 3) 혈소판 수 ≥50×10^9/mm³; 4) 총 빌리루빈 ≤정상 상한치의 1.5배; 5) 알라닌 아미노전이효소 및 아스파르테이트 아미노전이효소 ≤정상 상한치(ULN)의 2.5배; 6) 크레아티닌 ≤정상 상한치(ULN)의 1.5배; 그리고 크레아티닌 청소율 ≥60ml/min; 7) 이전 항응고 치료를 받지 않은 환자의 프로트롬빈 시간 국제표준화비율(INR) ≤1.5; 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) ≤정상 상한치의 1.5배; 8) HBV-DNA가 검출 가능한 경우, 등록 전 항바이러스 치료를 시작해야 함; 9) HCV-RNA가 검출 가능한 경우, 등록 전 항바이러스 치료를 시작해야 함.
10. 가임기 여성: 서면 동의서 작성 시점부터 연구 약물 마지막 투여 후 최소 120일까지 성교(이성 간 성교)를 금하거나 신뢰할 수 있고 효과적인 피임법을 사용해야 함. 연구 치료 시작 7일 이내에 혈청 HCG 검사가 음성이어야 함; 그리고 수유 중이 아니어야 함. 여성이 월경을 했고, 폐경 후 상태에 도달하지 않았으며(≥12개월 동안 지속적인 무월경, 폐경 이외의 원인이 확인되지 않음), 불임 수술(예: 자궁 적출술, 양측 난관 결찰술, 또는 양측 난소 절제술)을 받지 않은 경우 가임기로 간주됨.
11. 파트너가 가임기 여성인 남성 환자는 서면 동의서 작성 시점부터 연구 약물 마지막 투여 후 최소 120일까지 성교를 금하거나 신뢰할 수 있고 효과적인 피임법을 사용해야 함. 남성 환자는 동일 기간 동안 정자 기부를 하지 않기로 동의해야 함. 파트너가 임신 중인 남성 피험자는 콘돔을 사용해야 함.

제외 기준:

1. 알려진 담관암, 육종양 간세포암종, 혼합 세포암, 그리고 섬유층판세포암. 5년 이내 또는 동시에 간세포암종 이외의 다른 활동성 악성 종양. 치료된 국소적 종양, 예를 들어 피부 기저세포암, 피부 편평세포암, 표재성 방광암, 전립선 상피내암, 자궁경부 상피내암, 유방 상피내암 등은 제외됨.
2. 이전에 안로티닙 또는 비-PD-1 단일클론항체 면역 관문 억제제를 투여받은 경우.
3. 마지막 무표적 약물 사용과 등록 사이의 시간 간격이 3주 미만인 경우.
4. 등록 1개월 이내에 표적 병변에 대해 이전 국소 치료(경동맥 화학색전술(TACE), 절제술, 간동맥 화학주입술(HAIC), 또는 방사선 치료 포함)를 받은 환자.
5. 장기 또는 동종 골수 이식을 준비 중이거나 이전에 받은 환자.
6. 임상 증상이 있는 중등도 또는 중증 복수로, 치료적 천자, 배액이 필요하거나 Child-Pugh 점수 >2인 경우(영상에서 소량의 복수가 있지만 임상 증상이 없는 환자 제외); 조절되지 않거나 중등도 이상의 흉수 및 심낭삼출액.
7. 연구 치료 시작 6개월 이내에 위장관 출혈 병력이 있거나 위장관 출혈의 명확한 경향이 있는 경우, 예를 들어: 출혈 위험이 있거나 심한 식도정맥류, 국소 활동성 위장관 궤양 병변, 지속적인 대변 잠혈 양성인 환자는 제외됨(기저선에서 대변 잠혈 양성인 환자는 재검사 가능하며, 재검사 후 대변 잠혈 양성인 환자는 위십이지장내시경(EGD)이 필요함. 출혈 위험이 있는 식도정맥류가 있는 환자는 제외됨).
8. 연구 치료 시작 6개월 이내에 복부 누공, 위장관 천공, 또는 복부 농양.
9. 알려진 유전적 또는 후천적 출혈(예: 응고병증) 또는 혈전증, 예를 들어 혈우병 환자.
10. 현재 또는 최근(연구 치료 시작 10일 이내) 치료 목적으로 전량 경구 또는 주사용 항응고제 또는 혈전용해제 사용(저용량 아스피린 및 저분자량 헤파린의 예방적 사용은 허용됨).
11. 현재 사용 중이거나 최근 사용(연구 치료 시작 10일 이내) 아스피린(>325mg/일, 최대 항혈소판 용량) 또는 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 및 실로스타졸; 연구 치료 시작 6개월 이내에 뇌혈관 사고(일과성 허혈성 발작, 뇌출혈, 뇌경색 포함), 폐색전증 등 혈전 또는 색전증 사건 발생.
12. 잘 조절되지 않는 심장 임상 증상 또는 질환이 있는 경우, 예를 들어: (1) 뉴욕심장학회(NYHA) 기준(부록 5 참조)에 따른 II급 이상의 심장 기능 장애 또는 심장 초음파 검사: 좌심실 구혈률(LVEF) <50% (2) 불안정 협심증 (3) 연구 치료 1년 이내 심근경색 (4) 치료 또는 중재가 필요한 임상적으로 유의한 심실상성 또는 심실성 부정맥 (5) QTc >450ms(남성); QTc >470ms(여성)(QTc 간격은 Fridericia 공식으로 계산됨; QTc가 비정상인 경우 2분 간격으로 연속 3회 검사 수행 가능, 평균값 계산).
13. 항고혈압제로 잘 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 ≥140mmHg 또는 이완기 혈압 ≥90mmHg)(≥2회 측정 평균 기준), 그리고 이러한 매개변수를 달성하기 위한 항고혈압 치료 사용 허용; 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증 병력.
14. 연구 치료 시작 6개월 이내 주요 혈관 질환(예: 수동 수리가 필요한 대동맥류 또는 최근 말초 동맥 혈전증).
15. 심각한, 치유되지 않거나 열린 상처 및 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절.
16. 연구 치료 시작 4주 이내 주요 수술(진단 제외) 또는 연구 중 주요 수술 필요 예상.
17. 정제 삼키기 불가능, 흡수불량증후군 또는 위장관 흡수에 영향을 미치는 어떤 상태.
18. 연구 치료 시작 6개월 이내 장폐색이 있었고/거나 위장관 폐색의 임상 징후 또는 증상이 있는 경우, 기존 질환과 관련된 불완전 폐색 또는 정기적 비경구 수액, 비경구 영양, 또는 튜브 공급이 필요한 경우 포함: 초기 진단 시 불완전 폐색/폐색 증후군/장폐색 징후/증상이 있는 환자는 증상 해결을 위한 명확한(수술적) 치료를 받은 경우 등록 허용됨.
19. 복강천자 또는 최근 수술 절차로 설명할 수 없는 기복증 증거.
20. 주요 기도 또는 혈관을 침범한 전이성 질환(예: 종양 침습으로 인한 주문맥 또는 대정맥 완전 폐쇄, 이는 비장정맥과 상장간막정맥의 합류 또는 간문맥의 좌우 분지로 정의됨) 또는 중심부에 위치한 큰 종격동 종양 덩어리(기관지분기부에서 <30mm)는 제외됨. 간 병변이 50% 이상 점유된 경우.
21. 활동성 증상성 중추신경계 전이 또는 간성뇌병증이 있는 환자.
22. 간질성 폐렴 또는 간질성 폐질환을 겪었거나 현재 겪고 있는 경우, 또는 스테로이드 치료가 필요한 간질성 폐렴 또는 간질성 폐질환 이전 병력, 또는 기타 폐섬유증, 기관화 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 진폐증, 약물 관련 폐렴, 특발성 폐렴, 또는 스크리닝 기간 동안 흉부 컴퓨터단층촬영(CT)에서 활동성 폐렴 또는 심각한 폐 기능 장애 증거가 있는 경우, 방사선 조사 영역 내 방사선 폐렴은 허용됨. 활동성 결핵.
23. 활동성 자가면역질환이 있거나 재발 가능성이 있는 자가면역질환 병력(다음 포함但不限于: 자가면역 간염, 간질성 폐렴, 포도막염, 장염, 뇌하수체염, 혈관염, 신염, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증[호르몬 대체 요법만으로 조절된 피험자는 적격]); 백반증, 건선, 탈모증과 같은 전신 치료 없이 피부 질환이 있는 피험자, 인슐린으로 치료된 조절된 제1형 당뇨병, 또는 어린 시절 완전히 호전되고 성인기 어떠한 중재도 없었던 천식 피험자는 포함됨. 기관지확장제로 의학적 중재가 필요한 천식 환자는 제외됨.
24. 연구 치료 시작 14일 이내 면역억제를 위한 면역억제제 또는 전신 호르몬 요법 사용(프레드니손 10mg/일 이상 또는 기타 동등 용량).
25. 연구 치료 시작 14일 이내 리팜피신(및 그 유사체) 및 세인트존스워트를 포함한 강력한 CYP3A4/CYP2C19 유도제 또는 강력한 CYP3A4/CYP2C19 억제제 사용.
26. 어떤 단일클론항체 또는 항혈관생성 표적 약물에 대한 심각한 알레르기 병력이 알려진 경우.
27. 연구 치료 시작 4주 이내 심각한 감염, 다음 포함但不限于: 감염으로 인한 입원, 균혈증, 또는 심각한 폐렴 합병증; 연구 치료 시작 2주 이내 치료적 경구 또는 정맥 내 항생제(예방적 항생제를 받는 환자[예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화 방지]는 적격).
28. 선천적 또는 후천적 면역 결핍(예: HIV 감염)이 있는 환자.
29. 등록 2주 이내 항종양 치료 효과가 있는 한약(예: 야자열매, 의이인, 표고버섯 다당류, 반묘, 오배자피, 황기, 고삼, 오구등, 말린 하눌타 열매, 이카리틴 등을 포함하는 한약)을 받은 환자.
30. 연구 치료 시작 28일 이내 생백신 접종.
31. 연구 치료 시작 21일 이내 다른 시험 약물 투여.
32. 임신 중이거나 수유 중인 여성.
33. 연구자의 판단에 따라 환자가 연구 결과에 영향을 미치거나 연구 강제 종료로 이어질 수 있는 다른 요인이 있는 경우, 예를 들어 알코올 남용, 약물 남용, 병용 치료가 필요한 다른 심각한 질환(정신 질환 포함), 심각한 실험실 검사 이상, 환자의 안전에 영향을 미칠 가족 또는 사회적 요인 동반.