Benmelstobart Plus Anlotinib v kombinaci se SBRT pro pacienty s hepatocelulárním karcinomem, u kterých selhala první linie cílené terapie

Kritéria zařazení:

1. Pacienti se do studie zapojili dobrovolně, podepsali informovaný souhlas a jejich compliance byla dobrá.
2. Věk ≥18 let, mužské nebo ženské pohlaví.
3. Pacienti s histologicky potvrzeným nebo klinicky diagnostikovaným HCC, u nichž onemocnění není vhodné pro radikální chirurgický výkon.
4. Pacienti s oligometastatickým HCC, u nichž selhala předchozí kombinovaná cílená a imunoterapie v první linii léčby. Oligometastázy jsou definovány jako počet metastatických orgánů ≤2 a celkový počet metastáz ≤5 a oligometastázy jsou vhodné pro léčbu SBRT.
5. Skóre jaterních funkcí podle Child-Pugh ≤7.
6. ECOG skóre 0–1.
7. Očekávaná doba přežití před zahájením podávání studijního léku ≥12 týdnů.
8. Alespoň jeden měřitelný léz (dlouhý průměr měřitelného léze na kontrastní spirální CT nebo kontrastní MR vyšetření ≥10 mm nebo krátký průměr zvětšené lymfatické uzliny ≥15 mm podle kritérií RECIST v1.1; léze, která byla dříve léčena radioterapií, může být považována za cílový léz po jasné progresi podle kritérií RECIST v1.1).
9. Následující laboratorní testy provedené do 7 dnů před první dávkou léku potvrdily, že funkce kostní dřeně, jater a ledvin pacienta splňují následující požadavky pro účast ve studii: 1) hemoglobin ≥80 g/l (lze udržet nebo překročit transfuzí); 2) absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l; 3) počet trombocytů ≥50×10^9/mm³; 4) celkový bilirubin ≤1,5násobek horní hranice normy; 5) alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤2,5násobek horní hranice normy (ULN); 6) kreatinin ≤1,5násobek horní hranice normy (ULN); a clearance kreatininu ≥60 ml/min; 7) mezinárodní normalizovaný poměr (INR) protrombinového času ≤1,5 u pacientů bez předchozí antikoagulační léčby; parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5násobek horní hranice normy; 8) pokud je detekovatelná HBV-DNA, měla by být zahájena antivirová terapie před zařazením; 9) pokud je detekovatelná HCV-RNA, měla by být zahájena antivirová terapie před zařazením.
10. Ženy v plodném věku: musí souhlasit se zdržením pohlavního styku (heterosexuálního styku) nebo používáním spolehlivé, účinné metody antikoncepce po dobu alespoň 120 dnů od podepsání informovaného souhlasu do podání poslední dávky studijního léku. Sérový test HCG musel být negativní do 7 dnů před zahájením studijní léčby; a nesmí kojit. Ženy byly považovány za plodné, pokud menstruovaly, nedosáhly ještě postmenopauzálního stavu (≥12 měsíců nepřetržité absence menstruace bez jiné zjištěné příčiny než menopauza) a neprodělaly sterilizační výkony (např. hysterektomii, oboustrannou tubární ligaci nebo oboustrannou ooforektomii).
11. Mužští pacienti, jejichž partnerka byla žena v plodném věku, museli souhlasit se zdržením pohlavního styku nebo používáním spolehlivé, účinné metody antikoncepce po dobu alespoň 120 dnů od podepsání informovaného souhlasu do podání poslední dávky studijního léku. Mužští pacienti také museli souhlasit, že během stejného období nebudou darovat spermie. U mužských subjektů, jejichž partnerka byla těhotná, bylo vyžadováno používání kondomů.

Kritéria vyloučení:

1. Známý cholangiokarcinom, sarkomatoidní HCC, smíšený buněčný karcinom a fibrolamelární buněčný karcinom. Jiné aktivní maligní tumory kromě HCC do 5 let nebo současně. Vyloučeny byly vyléčené lokalizované tumory, jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom děložního hrdla in situ, karcinom prsu in situ atd.
2. Předchozí podání anlotinibu nebo ne-PD-1 monoklonální protilátky inhibitoru imunitní checkpoint.
3. Časový interval mezi posledním užitím léku bez cílového účinku a zařazením do studie byl kratší než 3 týdny.
4. Pacienti, kteří podstoupili předchozí lokální léčbu (včetně TACE, ablace, HAIC nebo radioterapie) cílového léze méně než 1 měsíc před zařazením.
5. Pacienti připravující se na nebo dříve podstoupivší transplantaci orgánu nebo alogenní transplantaci kostní dřeně.
6. Středně těžký nebo těžký ascites s klinickými příznaky, který vyžadoval terapeutickou punkci, drenáž nebo skóre Child-Pugh >2 (kromě pacientů s malým množstvím ascitu na zobrazovacích vyšetřeních, ale bez klinických příznaků); nekontrolovaný nebo středně těžký či větší množství pleurálního výpotku a perikardiálního výpotku.
7. Anamnéza gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před zahájením studijní léčby nebo jasná tendence ke gastrointestinálnímu krvácení, např.: Pacienti s rizikem krvácení nebo těžkými jícnovými a žaludečními varixy, lokální aktivní ulcerózní léze gastrointestinálního traktu a přetrvávající pozitivní okultní krvácení do stolice byli vyloučeni (pacienti s pozitivním okultním krvácením do stolice v baseline mohli být přešetřeni a pacienti s pozitivním okultním krvácením do stolice po přešetření vyžadovali gastro-duodenoskopii (EGD). Pacienti s jícnovými a žaludečními varixy s rizikem krvácení byli vyloučeni).
8. Břišní píštěl, gastrointestinální perforace nebo břišní absces do 6 měsíců před studijní léčbou.
9. Známé dědičné nebo získané krvácivé stavy (např. koagulopatie) nebo trombofilie, jako u pacientů s hemofilií.
10. Aktuální nebo nedávné (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) užívání plné dávky perorálního nebo injekčního antikoagulancia nebo trombolytika pro terapeutické účely (profylaktické užívání nízkých dávek aspirinu a nízkomolekulárního heparinu bylo povoleno).
11. Aktuální užívání nebo nedávné užívání (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) aspirinu (>325 mg/den (maximální antiagregační dávka) nebo dipyridamolu, tiklopidinu, klopidogrelu a cilostazolu; Trombotické nebo embolické příhody, jako je cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), plicní embolie atd., které se vyskytly do 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
12. Existují špatně kontrolované srdeční klinické příznaky nebo onemocnění, jako jsou: (1) podle kritérií Newyorské srdeční asociace (NYHA) (viz Příloha 5) srdeční dysfunkce stupně II nebo vyššího nebo echokardiografické vyšetření: ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %; (2) nestabilní angina pectoris; (3) infarkt myokardu do 1 roku před studijní léčbou; (4) klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci; (5) QTc >450 ms (muži); QTc >470 ms (ženy) (QTc interval byl vypočítán pomocí Fridericiova vzorce; pokud byl QTc abnormální, mohly být provedeny tři po sobě jdoucí testy v intervalu 2 minut a vypočten průměr).
13. Hypertenze, která není dobře kontrolována antihypertenzivní medikací (systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg) (na základě průměru ≥2 měření), a použití antihypertenzní léčby k dosažení těchto parametrů je povoleno; anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
14. Závažné cévní onemocnění do 6 měsíců před zahájením studijní léčby (např. aneurysma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza).
15. Těžké, nehojící se nebo dehiscující rány a aktivní vředy nebo neléčené zlomeniny.
16. Velký chirurgický výkon (jiný než diagnostický) do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávaná potřeba velkého chirurgického výkonu během studie.
17. Neschopnost polykat tablety, malabsorpční syndrom nebo jakýkoli stav ovlivňující gastrointestinální absorpci.
18. Střevní obstrukce a/nebo klinické příznaky nebo symptomy gastrointestinální obstrukce do 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně neúplné obstrukce související s preexistujícím onemocněním nebo vyžadující rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu: Pacienti s neúplnou obstrukcí/obstrukčním syndromem/příznaky/symptomy střevní obstrukce v době stanovení diagnózy mohli být zařazeni, pokud byla provedena definitivní (chirurgická) léčba k vyřešení příznaků.
19. Důkaz pneumoperitonea, který nemohl být vysvětlen paracentézou nebo nedávnými chirurgickými výkony.
20. Metastatické onemocnění zahrnující hlavní dýchací cesty nebo krevní cévy (např. úplná okluze hlavní portální žíly nebo vena cava v důsledku invaze tumoru, což bylo definováno jako soutok lienální žíly a horní mezenterické žíly nebo větvení jaterní portální žíly na levou a pravou větev) nebo centrálně lokalizovaná velká mediastinální tumorová masa (<30 mm od kariny) byly vyloučeny. Jaterní léze zabíraly více než 50 %.
21. Pacient měl aktivní symptomatické metastázy centrálního nervového systému nebo jaterní encefalopatii.
22. Ti, kteří měli nebo mají intersticiální pneumonii nebo intersticiální plicní onemocnění, nebo anamnézu intersticiální pneumonie nebo intersticiálního plicního onemocnění vyžadujícího léčbu steroidy, nebo jinou plicní fibrózu, organizující se pneumonii (např. bronchiolitis obliterans), pneumokoniózu, léčbou indukovanou pneumonii, idiopatickou pneumonii, nebo důkaz aktivní pneumonie nebo závažného postižení plicních funkcí na hrudním CT během screeningového období, mohli mít radiační pneumonitidu v radiačním poli. Aktivní tuberkulóza.
23. Mít aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnézu autoimunitního onemocnění s možností recidivy (včetně, ale neomezující se na: autoimunitní hepatitidu, intersticiální pneumonii, uveitidu, enteritidu, hypofyzitidu, vaskulitidu, nefritidu, hypertyreózu, hypotyreózu [subjekty kontrolované pouze hormonální substituční terapií jsou způsobilé]); Subjekty s kožními onemocněními bez systémové léčby, jako je vitiligo, psoriáza, alopecie, kontrolovaný diabetes 1. typu léčený inzulinem, nebo astma, které bylo zcela vyléčeno v dětství a bez jakéhokoli zásahu v dospělosti, byly zařazeny. Pacienti s astmatem, kteří vyžadovali lékařský zásah s bronchodilatátory, byli vyloučeni.
24. Užívání imunosupresivní nebo systémové hormonální terapie za účelem imunosuprese do 14 dnů před zahájením studijní léčby (v dávce >10 mg/den prednisonu nebo jiného ekvivalentu).
25. Užívání silných induktorů CYP3A4/CYP2C19 včetně rifampicinu (a jeho analogů) a třezalky tečkované nebo silných inhibitorů CYP3A4/CYP2C19 do 14 dnů před zahájením studijní léčby.
26. Známá anamnéza závažné alergie na jakoukoli monoklonální protilátku nebo antiangiogenní cílené léky.
27. Závažná infekce do 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale neomezující se na, hospitalizace pro infekci, bakteriemii nebo komplikace těžké pneumonie; terapeutická perorální nebo intravenózní antibiotika do 2 týdnů před zahájením studijní léčby (pacienti užívající profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci byli způsobilí).
28. Pacienti s vrozenou nebo získanou imunitní deficiencí (jako je infekce HIV).
29. Pacienti, kteří dostali tradiční čínskou medicínu (TCM) s protinádorovým terapeutickým účinkem méně než dva týdny před zařazením (TCM obsahující následující byliny, jako je brucea javanica, semeno Coix, polysacharid z houby shiitake, cantharides, kůra bui, kozinec, kushen, wu guteng, chebulae, ikaritin atd.).
30. Podání živé atenuované vakcíny do 28 dnů před zahájením studijní léčby.
31. Podání jiného studijního léku do 21 dnů před zahájením studijní léčby.
32. Těhotné nebo kojící ženy.
33. Podle úsudku vyšetřujícího lékaře má pacient další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k nucenému ukončení studie, jako je zneužívání alkoholu, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně duševních onemocnění) vyžadující kombinovanou léčbu, závažné laboratorní abnormality, doprovázené rodinnými nebo sociálními faktory, které ovlivní bezpečnost pacienta.