Benmelstobart plus anlotiniibi yhdistettynä SBRT:hen potilaille, joiden maksasyöpä on epäonnistunut ensimmäisen linjan kohdennettuun hoitoon

Osallistumiskriteerit:

1. Potilaat osallistuivat tutkimukseen vapaaehtoisesti, allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuslomakkeen ja noudattivat ohjeita hyvin.
2. Ikä >=18 vuotta, mies tai nainen;
3. Histologisesti vahvistettu tai kliinisesti diagnosoitu HCC, eikä tauti sovellu radikaaliin leikkaushoitoon;
4. Potilailla, joilla on oligometastaattinen HCC ja jotka eivät ole vastanneet aiempaan kohde-immunoterapiaan yhdistettynä ensimmäisen linjan hoitoon. Oligometastaasit määritellään siten, että metastaattisten elinten lukumäärä ≤2 ja metastaasien kokonaismäärä ≤5, ja oligometastaasit soveltuvat SBRT-hoitoon.
5. Child-Pugh maksatoimintapisteet ≤7;
6. ECOG-pisteet 0-1;
7. Odotettu elinaika ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ≥12 viikkoa;
8. Ainakin yksi mitattava leesio (mitattavan leesion pitkähalkaisija tehostetulla spiraalilaskutomografialla tai tehostetulla magneettikuvauksella ≥10 mm tai suurentuneen imusolmukkeen lyhythalkaisija ≥15 mm RECISTv1.1:n mukaan; aiemmin sädehoidettu leesio voidaan katsoa kohdeleesiona, jos siinä on selvä etenevä tauti RECISTv1.1-kriteerien mukaisesti);
9. Seuraavat laboratoriotutkimukset, jotka on tehty 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä lääkkeen annosta, vahvistivat, että potilaan luuydin, maksa ja munuaistoiminta täyttivät seuraavat vaatimukset tutkimukseen osallistumiselle: 1) hemoglobiini ≥80 g/L (joka voidaan ylläpitää tai ylittää verensiirrolla); 2) absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥1,5×10^9; 3) verihiutaleiden lukumäärä ≥50×10^9/mm3; 4) Kokonaisbilirubiini ≤1,5-kertainen normaaliarvon ylärajaan; 5) alaniiniaminotransferaasi ja aspartaattiaminotransferaasi ≤2,5-kertainen normaaliarvon ylärajaan (ULN); 6) kreatiniini ≤1,5-kertainen normaaliarvon ylärajaan (ULN); ja kreatiniinin puhdistuma ≥60 ml/min; 7) protrombiiniajan kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 potilailla, joilla ei ole aiempaa antikoagulanttihoitoa; Osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5-kertainen normaaliarvon ylärajaan; 8) jos HBV-DNA on havaittavissa, virusvastainen hoito on aloitettava ennen osallistumista; 9) Jos HCV-RNA on havaittavissa, virusvastainen hoito on aloitettava ennen osallistumista.
10. Sikiöikäiset naiset: on suostuttava pidättäytymään sukupuoliyhteydestä (heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään luotettavaa, tehokasta ehkäisykeinoa vähintään 120 päivän ajan kirjallisesta tietoon perustuvasta suostumuksesta viimeiseen tutkimuslääkkeen annokseen asti. Seerumin HCG-testin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista; ja heidän on oltava imettämättömiä. Naisia pidettiin hedelmällisinä, jos heillä oli kuukautiset, eivät olleet vielä saavuttaneet vaihdevuosien jälkeistä tilaa (≥12 kuukautta jatkuvaa kuukautisten puuttumista ilman muuta syytä kuin vaihdevuodet) eivätkä olleet käyneet sterilointimenettelyssä (esim. kohdunpoisto, molempien munatorvien sidonta tai molempien munasarjojen poisto).
11. Miespotilaat, joiden kumppani oli sikiöikäinen nainen, piti suostua pidättäytymään seksistä tai käyttämään luotettavaa, tehokasta ehkäisykeinoa vähintään 120 päivän ajan kirjallisesta tietoon perustuvasta suostumuksesta viimeiseen tutkimuslääkkeen annokseen asti. Miespotilaiden piti myös suostua olla luovuttamatta siemennestettä saman ajanjakson aikana. Miespotilaat, joiden kumppani oli raskaana, piti käyttää kondomia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu sappitiehyen syöpä, sarkoomaattinen HCC, sekasoluisyöpä ja fibrolamellaarinen solusyöpä. Muut aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet HCC:n lisäksi viiden vuoden sisällä tai samanaikaisesti. Parantuneet paikalliset kasvaimet, kuten ihon basalisolukarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhassyövän esiaste, kohdunkaulan syövän esiaste, rintasyövän esiaste jne., suljettiin pois.
2. Aiemmin saatu anlotiniibi tai ei-PD-1-monoklonaalinen vasta-aine immuunipistoksen estäjä;
3. Aika viimeisen kohdeaineettoman lääkkeen käytön ja osallistumisen välillä oli alle 3 viikkoa.
4. Potilaat, jotka saivat aiempaa paikallishoitoa (mukaan lukien TACE, ablatiivihoito, HAIC tai sädehoito) kohdeleesiolle alle kuukausi ennen osallistumista.
5. Potilaat, jotka valmistautuvat tai ovat aiemmin saaneet elinsiirron tai allogeenisen luuydinsiirron;
6. Keskivaikea tai vaikea kliinisiä oireita aiheuttava vesipöhö, joka vaati hoitopisteen, dreenauksen tai Child-Pugh-pisteet >2 (lukuun ottamatta potilaita, joilla on kuvantamistutkimuksessa pieni määrä vesipöhöä mutta ei kliinisiä oireita); Hallitsematon tai keskivaikea tai suurempi määrä keuhkopöhöä ja sydänpussin nestettä;
7. Ruokatorven tai suolen verenvuodon historia 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai selvä taipumus ruokatorven tai suolen verenvuotoon, kuten: Potilaat, joilla on verenvuotoriski tai vakavia ruokatorven/mahan laskimolaajentumia, paikallisia aktiivisia ruoansulatuskanavan haavaumia ja jatkuvasti positiivista ulosten piilevää verta, suljettiin pois (potilaat, joilla oli lähtötasolla positiivinen ulosten piilevä veri, voitiin tutkia uudelleen, ja potilaat, joilla oli uudelleentutkimuksen jälkeen positiivinen ulosten piilevä veri, vaativat ruokatorven ja pohjukaissuolen tähystystä (EGD). Potilaat, joilla oli ruokatorven/mahan laskimolaajentumia verenvuotoriskillä, suljettiin pois).
8. Vatsafisteli, ruoansulatuskanavan läpäisy tai vatsaontelon paise 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoitoa;
9. Tunnettu perinnöllinen tai hankittu verenvuototaipumus (esim. hyytymishäiriö) tai tromboosi, kuten hemofiliapotilailla;
10. Nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) täysannoksen suun kautta tai injektiivisen antikoagulantin tai trombolyyttisen lääkkeen käyttö hoitotarkoituksessa (ennakoivaa pienen annoksen aspiriinin ja matalan molekyylipainoisen hepariinin käyttö sallittiin);
11. Nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) aspiriinin (>325 mg/päivä (maksimi verihiutaleiden estodose) tai dipyridamoli, tiklopidiini, klopidogreeli ja silostatsolin käyttö; Tromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivohalvaus), keuhkoembolia jne., tapahtuneet 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
12. Ei hyvin kontrolloituja sydänkliinisiä oireita tai sairauksia, kuten: (1) New York Heart Association (NYHA) -kriteerien (katso liite 5) mukaan II tai korkeamman asteen sydämen vajaatoiminta tai sydänultraäänitutkimus: Vasemman kammion poiskutospanos (LVEF) <50% (2) epävakaa rintakipu (3) sydäninfarkti 1 vuoden sisällä ennen tutkimushoitoa (4) kliinisesti merkittävä eteis- tai kamariarytmia, joka vaatii hoitoa tai toimenpidettä (5) QTc >450 ms (miehet); QTc >470 ms (naiset) (QTc-väli laskettiin Friderician kaavalla; jos QTc oli poikkeava, voitiin suorittaa kolme peräkkäistä testiä 2 minuutin välein ja laskea keskiarvo);
13. Verenpainetauti, jota ei hyvin kontrolloida verenpainelääkityksellä (systolinen verenpaine ≥140 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg) (perustuen ≥2 lukeman keskiarvoon), ja verenpainelääkityksen käyttö näiden parametrien saavuttamiseksi sallitaan; Verenpaineen kriisin tai hypertonisen enkefalopatian historia;
14. Suuri verisuonitauti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (esim. aortan aneurysma, joka vaatii manuaalista korjausta tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi);
15. Vakavat, parantumattomat tai avautuvat haavat ja aktiiviset haavaumat tai hoidtamattomat murtumat;
16. Suuri leikkaus (muu kuin diagnostiikka) 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai odotettu tarve suurelle leikkaukselle tutkimuksen aikana;
17. Kyvyttömyys nieleä tabletteja, imeytymishäiriöoireyhtymä tai mikä tahansa tila, joka vaikuttaa ruoansulatuskanavan imeytymiseen;
18. Suoliston tukos ja/tai kliiniset merkit tai oireet suoliston tukoksesta 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien epätäydellinen tukos liittyen jo olemassa olevaan sairauteen tai vaatii säännöllistä parenteraalista nesteytystä, parenteraalista ravitsemusta tai putkiruokintaa: Potilaat, joilla oli alkuvaiheen diagnoosissa epätäydellinen tukos/tukosoireyhtymä/suoliston tukoksen merkit/oireet, sallittiin osallistumaan, jos selkeä (kirurginen) hoito annettiin oireiden ratkaisemiseksi;
19. Ilmanäytöitä, joita ei voida selittää punktoinnilla tai äskettäisillä kirurgisilla toimenpiteillä;
20. Metastaattinen tauti, joka kohdistuu suureen hengitysteihin tai verisuoneen (esim. portaasilaskimon tai ontelolaskimen täydellinen tukkeutuminen kasvaimen tunkeutumisen vuoksi, joka määritellään pernanlaskimon ja yläsuolilaskimon yhtymäkohta tai maksaporttilaskimon haaroitus vasempaan ja oikeaan haaraan) tai keskellä sijaitseva suuressa rintakehässä oleva kasvaimassa (<30 mm keuhkoputken haarautumiskohdasta), suljettiin pois. Maksan leesiot olivat yli 50 %:n alueella.
21. Potilaalla oli aktiivisia, oireellisia keskushermoston metastaaseja tai maksa-encefalopatia;
22. Ne, joilla on ollut tai on parhaillaan interstitiaalinen keuhkokuume tai interstitiaalinen keuhkosairaus, tai aiempi historia interstitiaalisesta keuhkokuumeesta tai interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, joka vaati steroidihoidon, tai muu keuhkokuituuma, organisoituva keuhkokuume (esim. obliteroiva bronkioliitti), pölykeuhko, lääkeaineiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkokuume, tai näyttöä aktiivisesta keuhkokuumeesta tai vakavasta keuhkotoiminnan heikkenemisestä rintakehän tietokonetomografialla (CT) seulontajakson aikana, sallittiin sädekentässä oleva sädekeuhkokuume. Aktiivinen tuberkuloosi;
23. Aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairauden historia, jolla on mahdollisuus uusiutumiseen (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: autoimmuunihepatiitti, interstitiaalinen keuhkokuume, uveiitti, enteriitti, hypofysiitti, vaskuliitti, nefriitti, liikakierukka, alikierukka [kokeisiin kelpuutettiin vain hormonihoitoon perustuvalla hoidolla kontrolloidut henkilöt]); Henkilöt, joilla oli ihosairauksia ilman systemaattista hoitoa, kuten pigmenttipuutos, psoriaasi, kaljuus, tyypin 1 diabetes, jota hoidettiin insuliinilla, tai astma, joka oli täysin laantunut lapsuudessa ja ilman mitään toimenpiteitä aikuisiässä, sisällytettiin. Potilaat, joilla oli astma ja jotka vaativat lääketieteellistä toimenpidettä bronkodilataattoreilla, suljettiin pois.
24. Immuunivasteen lamaavan tai systemaattisen hormonihoidon käyttö immuunivasteen lakaamiseksi 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (annoksella >10 mg/päivä prednisolonia tai muuta vastaavaa);
25. Voimakkaiden CYP3A4/CYP2C19-induktoreiden, mukaan lukien rifampisiini (ja sen analogit) ja koiruoho, tai voimakkaiden CYP3A4/CYP2C19-estäjien käyttö 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
26. Tunnettu historia vakavasta allergiasta mihin tahansa monoklonaalista vasta-ainetta tai antiangiogeneesikohdelääkkeitä kohtaan;
27. Vakava infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion vuoksi, bakteeritauti tai vakavan keuhkokuumeen komplikaatiot; Hoitoon tarkoitettujen suun kautta tai laskimonsisäisten antibioottien käyttö 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (potilaat, jotka saivat ennaltaehkäiseviä antibiootteja (esim. virtsatulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi, kelpuutettiin);
28. Potilaat, joilla on synnynnäinen tai hankittu immuunipuutos (kuten HIV-infektio);
29. Potilaat, jotka olivat saaneet perinteistä kiinalaista lääkitystä (TCM) syövänvastaisella hoidollisella vaikutuksella alle kaksi viikkoa ennen osallistumista (TCM, joka sisälsi seuraavia yrttiä, kuten Brucea javanicaa, helmihiutaleita, lentinus edodes -polysakkaridia, kantaridia, bui-kuorta, Astragalusta, Kushenia, Wu Gutengia, Chebulaea, ikariiniä jne.);
30. Saatua elävää heikennettyä rokotetta 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
31. Saatua muuta kokeellista lääkitystä 21 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
32. Raskaana olevat tai imettävät naiset;
33. Tutkijan harkinnan mukaan potilaalla on muita tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa tutkimustuloksiin tai johtaa tutkimuksen pakolliseen keskeyttämiseen, kuten alkoholin väärinkäyttö, huumeiden väärinkäyttö, muut vakavat sairaudet (mukaan lukien mielenterveyden häiriöt), jotka vaativat yhdistelmähoitoa, vakavat laboratoriotestipoikkeavuudet, mukana olevat perhe- tai sosiaaliset tekijät, jotka vaikuttavat potilaan turvallisuuteen.