Benmelstobart plusz Anlotinib kombinációja SBRT-vel első vonalú célzott terápia után progressziót mutató májsejtes karcinómás betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A betegek önként vettek részt a vizsgálatban, aláírták a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot, és a betartás jó volt.
2. Életkor >=18 év, férfi vagy nő;
3. Hisztológiailag igazolt vagy klinikailag diagnosztizált HCC-s betegek, akiknél a betegség nem alkalmas radikális műtétre;
4. Oligometasztatikus HCC-s betegek, akiknél az előző célzott-immunterápiás elsővonalbeli kezelés sikertelen volt. Az oligometasztázis definíciója: a metasztatikus szervek száma ≤2 és a metasztázisok összszáma <=5, valamint az oligometasztázisok alkalmasak SBRT kezelésre.
5. Child-Pugh májfunkciós pontszám <=7;
6. ECOG pontszám 0-1;
7. Várható túlélési idő a vizsgálati gyógyszer kezdése előtt >=12 hét;
8. Legalább egy mérhető elváltozás (a mérhető elváltozás hosszátmérője kontrasztanyaggal felerősített spirális CT-n vagy kontrasztanyaggal felerősített MR vizsgálaton >=10 mm vagy a megnagyobbodott nyirokcsomó rövid átmérője >=15 mm a RECISTv1.1 szerint; a korábbi sugárkezeléssel kezelt elváltozás a RECISTv1.1 kritériumok szerinti határozott progresszió után célelváltozásnak tekinthető);
9. A gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül elvégzett alábbi laboratóriumi vizsgálatok megerősítették, hogy a beteg csontvelő-, máj- és vesefunkciója megfelel az alábbi vizsgálati részvételi követelményeknek: 1) hemoglobin >=80 g/L (amit transzfúzióval fenntartani vagy meghaladni lehet); 2) abszolút neutrofil szám (ANC) >=1,5×10^9; 3) trombocita szám >=50×10^9/mm3; 4) Összes bilirubin <=1,5-szerese a normál felső határértéknek; 5) alanin-aminotranszferáz és aszpartát-aminotranszferáz <=2,5-szerese a normál felső határértéknek (ULN); 6) kreatinin <=1,5-szerese a normál felső határértéknek (ULN); és kreatinin clearance >=60 ml/perc; 7) protrombin idő nemzetközi normalizált aránya (INR) <=1,5 a korábbi antikoaguláns kezelés nélküli betegeknél; Parciális tromboplasztin idő (APTT) <=1,5-szerese a normál felső határértéknek; 8) ha HBV-DNA kimutatható, antivirális terápiát kell kezdeni a bevonás előtt; 9) Ha HCV-RNA kimutatható, antivirális terápiát kell kezdeni a bevonás előtt.
10. Gyermekvállalásra képes nők: bele kell egyezniük a szexuális érintkezés (heteroszexuális közösülés) mellőzésébe vagy megbízható, hatékony fogamzásgátló módszer használatába legalább 120 napig az írásos tájékoztatott beleegyezés időpontjától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjának beadásáig. A szerum HCG tesztnek negatívnak kellett lennie a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül; És nem szoptathatnak. A nőket gyermekvállalásra képesnek tekintették, ha menstruáltak, még nem értek el posztmenopauzális állapotot (>=12 hónapos folyamatos menstruáció hiány, más ok mint a menopauza nem azonosítható), és nem végeztek sterilitási beavatkozásokat (pl. hiszterectomia, kétoldali tubaligatio vagy kétoldali ovariectomia).
11. Azok a férfi betegek, akiknek partnere gyermekvállalásra képes nő volt, bele kellett egyezniük a szexuális érintkezés mellőzésébe vagy megbízható, hatékony fogamzásgátló módszer használatába legalább 120 napig az írásos tájékoztatott beleegyezés időpontjától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjának beadásáig. A férfi betegeknek szintén bele kellett egyezniük, hogy ugyanezen időszakban nem adnak spermát. Azok a férfi alanyok, akiknek partnere terhes volt, kötelesek voltak óvszert használni.

Kizárási kritériumok:

1. Ismert epevezetékrák, szarkomatoid HCC, kevert sejtes karcinóma és fibrolamelláris sejtes karcinóma. Egyéb aktív rosszindulatú daganatok az HCC-n kívül 5 éven belül vagy egyidejűleg. A gyógyult lokalizált daganatok, mint pl. bőr alapi sejtes karcinóma, bőr laphámsejtes karcinóma, felszíni hólyagdaganat, in situ prosztatarák, in situ méhnyakrák, in situ emlőrák stb., kizártak.
2. Korábbi anlotinib vagy nem-PD-1 monoklonális antitest immunellenőrző pont gátló szedése;
3. A célzott gyógyszerek utolsó szedése és a bevonás közötti időintervallum kevesebb, mint 3 hét.
4. Betegek, akik korábbi lokális kezelést kaptak (beleértve TACE-t, ablációt, HAIC-t vagy sugárkezelést) a célelváltozásra kevesebb, mint 1 hónappal a bevonás előtt.
5. Szerv- vagy allogén csontvelő-transzplantációra készülő vagy korábban kapott betegek;
6. Klinikai tünetekkel járó közepes vagy súlyos hasvízkór, amely terápiás punkciót, drainázst vagy Child-Pugh pontszám >2-t igényel (kivéve a képalkotó vizsgálaton kis mennyiségű, de klinikai tünetek nélküli hasvízkórral rendelkező betegeket); Nem kontrollált vagy közepes vagy annál nagyobb mennyiségű mellkasi folyadékgyülem és szívburok folyadékgyülem;
7. Gasztrointesztinális vérzés anamnézise a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül vagy határozott gasztrointesztinális vérzési hajlam, mint pl.: A vérzési kockázattal vagy súlyos nyelőcső-gyomor varicesszel, lokális aktív gasztrointesztinális fekélyes elváltozással és perzisztálisan pozitív széklet rejtett vérrel rendelkező betegek kizártak (a kiindulási állapotban pozitív széklet rejtett vérrel rendelkező betegek újravizsgálhatók, az újravizsgálat után pozitív széklet rejtett vérrel rendelkező betegek gasztroduodenoszkópiát (EGD) igényeltek. A vérzési kockázattal járó nyelőcső-gyomor varicesszel rendelkező betegek kizártak).
8. Hasi fistula, gasztrointesztinális perforáció vagy hasi abscesszus a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül;
9. Ismert örökletes vagy szerzett vérzési (pl. koagulopátia) vagy trombofília, mint a hemofíliás betegeknél;
10. Jelenlegi vagy közelmúltbeli (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül) teljes dózisú orális vagy injekciós antikoaguláns vagy trombolitikum terápiás célú használata (a kis dózisú aspirin és alacsony molekulatömegű heparin profilaktikus használata megengedett volt);
11. Jelenleg használ vagy közelmúltban használt (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül) aspirin (> 325 mg/nap (maximális antitrombocita dózis) vagy dipiridamol, tiklopidin, klopidogrel és cilostazol; Thromboticus vagy emboliás események, mint pl. cerebrovascularis baleset (beleértve átmeneti ischaemiás attackot, agyvérzést, agyinfarktust), tüdőembólia stb., a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül történtek;
12. Nem megfelelően kontrollált szív klinikai tünetek vagy betegségek vannak, mint pl.: (1) a New York Heart Association (NYHA) kritériumok (lásd 5. függelék) szerint II. fokozatú vagy magasabb szívfunkció-romlás vagy szívultrahang vizsgálat: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% (2) instabil szívfájdalom (3) myocardialis infarctus a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 1 éven belül (4) klinikailag jelentős pitvari vagy kamrai aritmia, amely kezelést vagy intervenciót igényel (5) QTc > 450 ms (férfi); QTc > 470 ms (nő) (QTc intervallumot Fridericia képletével számították; ha QTc abnormális volt, három egymást követő teszt végezhető 2 perces időközzel, és az átlagérték számítható);
13. Antihipertenzív gyógyszerrel nem megfelelően kontrollált hypertonia (szisztolés vérnyomás >=140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm) (>=2 leolvasás átlaga alapján), és ezen paraméterek eléréséhez antihipertenzív kezelés használata megengedett; Hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia anamnézise;
14. Főérrendszeri betegség a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül (pl. aortaaneurysma, amely kézi javítást igényel, vagy közelmúltbeli perifériás artériás thrombózis);
15. Súlyos, nem gyógyult vagy dehiszcens sebek és aktív fekélyek vagy kezeletlen csonttörések;
16. Nagyobb műtét (diagnosztikán kívül) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb műtét igénye;
17. Tabletta lenyelésének képtelensége, malabszorpciós szindróma vagy bármilyen gasztrointesztinális abszorpciót befolyásoló állapot;
18. Bélobstrukciója volt és/vagy GI obstrukció klinikai jelei vagy tünetei voltak a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, beleértve a korábban fennálló betegséghez kapcsolódó hiányos obstrukciót vagy rutinszerű parenterális hidratációt, parenterális táplálást vagy tápszondát igénylőt: A kezdeti diagnózisnál hiányos obstrukció/obstrukciós szindróma/bélobstrukció jelei/tünetei mutató betegek bevonhatók voltak, ha határozott (sebészi) kezelést kapnak a tünetek feloldására;
19. Pneumoperitoneum bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli sebészi beavatkozásokkal;
20. Metasztatikus betegség, amely fő légutat vagy erek érint (pl. a fő vena portae vagy vena cava teljes elzáródása daganat invázió miatt, amely a lépvén és a felső mesenterica vén összefolyásaként vagy a májkapu vén bal és jobb ágakra való elágazásaként definiálható) vagy központi elhelyezkedésű nagy mediastinális daganat tömeg (<30 mm a carina gerinctől) kizártak. A máj elváltozások több mint 50%-át elfoglalták.
21. A beteg aktív, tüneti központi idegrendszeri metasztázisokat vagy májencephalopathiát mutatott;
22. Akiknek volt vagy jelenleg van interstitiális pneumonia vagy interstitiális tüdőbetegségük, vagy korábbi interstitiális pneumonia vagy interstitiális tüdőbetegség anamnézise, amely szteroid terápiát igényelt, vagy más tüdőfibrózis, szerveződő pneumonia (pl. obliteráló bronchiolitis), pneumoconiosis, gyógyszerrel összefüggő pneumonia, idiopathiás pneumonia, vagy aktív pneumonia bizonyítéka vagy súlyos tüdőfunkció-romlás a mellkas számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálatán a szűrési időszakban, megengedett volt sugárkezeléses pneumonia a sugármezőben. Aktív tuberculosis;
23. Aktív autoimmun betegségük van vagy autoimmun betegség anamnézise lehetséges recidivával (beleértve, de nem kizárólagosan: autoimmun hepatitis, interstitiális pneumonia, uveitis, enteritis, hypophysitis, vasculitis, nephritis, hyperthyreosis, hypothyreosis [csak hormonpótló terápiával kontrollált alanyok jogosultak]); Bőrbetegséggel rendelkező alanyok szisztémás kezelés nélkül, mint vitiligo, psoriasis, alopecia, inzulinnal kezelt kontrollált I. típusú diabetes, vagy gyermekkorban teljesen megszűnt asztma, és felnőttkorban semmilyen intervenció nélkül, bevonhatók. A bronchodilatátorokkal orvosi intervenciót igénylő asztmás betegek kizártak.
24. Immunszuppresszív vagy szisztémás hormonális terápia használata immun szupresszió céljából a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül (prednizolon >10 mg/nap dózisban vagy más egyenértékű);
25. Erős CYP3A4/CYP2C19 indukálók, beleértve rifampicint (és analógjait) és Szent János kúszónövényt, vagy erős CYP3A4/CYP2C19 gátlók használata a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül;
26. Ismert súlyos allergia anamnézise bármely monoklonális antitestre vagy antiangiogenezis célzott gyógyszerre;
27. Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan: kórházi kezelés fertőzés miatt, bacteraemia vagy súlyos pneumonia szövődményei; Terápiás orális vagy intravénás antibiotikumok a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül (profilaktikus antibiotikumokat kapó betegek (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség exacerbációjának megelőzésére jogosultak);
28. Veleszületett vagy szerzett immunhiányos betegek (pl. HIV fertőzés);
29. Betegek, akik tradicionális kínai gyógyszert (TCM) kaptak antitumor terápiás hatással kevesebb, mint két héttel a bevonás előtt (a következő gyógynövényeket tartalmazó TCM, mint pl. Brucea javanica, kősömör, lentinus edodes poliszacharid, cantharides, bui skin, Astragalus, Kushen, Wu Guteng, Chebulae, icaritin stb.);
30. Élő, gyengített vakcinát kapott a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül;
31. Egyéb vizsgálati gyógyszert kapott a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 21 napon belül;
32. Terhes vagy szoptató nők;
33. A vizsgálatvezető ítélete szerint a betegnek más tényezői vannak, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati eredményeket vagy kényszerített vizsgálati megszakítást okozhatnak, mint pl. alkoholizmus, drogbűnözés, egyéb komoly betegségek (beleértve pszichiátriai betegségeket) kombinált kezelést igénylő, súlyos laboratóriumi vizsgálati abnormitások, kísérő családi vagy társadalmi tényezők, amelyek befolyásolják a beteg biztonságát.