Benmelstobart pluss Anlotinib kombinert med SBRT for pasienter med hepatocellulært karcinom som ikke responderer på første-linjes målrettet terapi

Inklusjonskriterier:

1. Pasientene deltok frivillig i studien, signerte informert samtykkeerklæringen, og samarbeidsviljen var god.
2. Alder >=18 år, mann eller kvinne;
3. Pasienter med histologisk bekreftet eller klinisk diagnostisert HCC, hvor sykdommen ikke er egnet for radikal kirurgi;
4. Pasienter med oligometastatisk HCC som tidligere hadde mislykket målrettet-immunterapi kombinert med førstelinjebehandling. Oligometastaser defineres som antall metastaserte organer ≤2 og totalt antall metastaser <=5, og oligometastaser er egnet for SBRT-behandling.
5. Child-Pugh leverfunksjonsscore <=7;
6. ECOG score på 0-1;
7. Forventet overlevelses tid før start av studiemedisin >=12 uker;
8. Minst en målebar lesjon (lengdediameteren på den målbare lesjonen på forsterket spiral CT eller forsterket MR-skanning >=10mm eller kortdiameteren på forstørrede lymfeknuter >=15mm i henhold til RECISTv1.1; en lesjon som har blitt behandlet med tidligere stråleterapi kan betraktes som en mållesjon etter klar progresjon i henhold til RECISTv1.1-kriteriene);
9. Følgende laboratorietester utført innen 7 dager før første dose medisin bekreftet at pasientens benmarg, lever- og nyrefunksjon oppfylte følgende krav for studie deltakelse: 1) hemoglobin >=80 g/L (som kan opprettholdes eller overskrides ved transfusjon); 2) absolutt nøytrofiltelling (ANC) >=1,5×10^9; 3) blodplatel telling >=50×10^9/mm3; 4) Total bilirubin <=1,5 ganger øvre grenseverdi; 5) alaninaminotransferase og aspartataminotransferase <=2,5 ganger øvre grenseverdi (ULN); 6) kreatinin <=1,5 ganger øvre grenseverdi (ULN); og kreatininklarering >=60ml/min; 7) internasjonal normalisert forhold (INR) for protrombin tid <=1,5 hos pasienter uten tidligere antikoagulasjonsbehandling; Partiell tromboplastin tid (APTT)<=1,5 ganger øvre grenseverdi; 8) hvis HBV-DNA er påviselig, bør antiviralt terapi startes før inkludering; 9) Hvis HCV-RNA er påviselig, bør antiviralt terapi startes før inkludering.
10. Kvinner i fruktbar alder: må samtykke til å avstå fra samleie (heteroseksuelt samleie) eller bruke en pålitelig, effektiv prevensjonsmetode i minst 120 dager fra tidspunktet for skriftlig informert samtykke til siste dose studiemedisin er gitt. En serum HCG-test måtte være negativ innen 7 dager før start av studievehandling; og de må ikke være ammende. Kvinner ble ansett som fruktbare hvis de hadde menstruasjon, ikke ennå hadde nådd postmenopausalt stadium (>=12 måneder med kontinuerlig fravær av menstruasjon, uten annen årsak enn menopause identifisert), og ikke hadde gjennomgått steriliseringsprosedyrer (f.eks. hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi).
11. Mannlige pasienter hvis partner var en kvinne i fruktbar alder måtte samtykke til å avstå fra sex eller bruke en pålitelig, effektiv prevensjonsmetode i minst 120 dager fra tidspunktet for skriftlig informert samtykke til siste dose studiemedisin ble gitt. Mannlige pasienter måtte også samtykke til ikke å donere sæd i samme periode. Mannlige deltakere hvis partner var gravid ble pålagt å bruke kondom.

Eksklusjonskriterier:

1. Kjent kolangiokarsinom, sarcomatoid HCC, blandet cellekarsinom og fibrolamellært cellekarsinom. Andre aktive ondartede svulster enn HCC innen 5 år eller samtidig. De helbredete lokalisert svulster, som hudbasalcellekarsinom, hudplanocelellekarsinom, overfladisk blærekreft, prostatakreft in situ, livmorhalskreft in situ, brystkreft in situ, etc., ble ekskludert.
2. Tidligere mottatt anlotinib eller en ikke-PD-1 monoklonalt antistoff immun sjekkpunkthemmer;
3. Tidsintervallet mellom siste målrettet-fri medisinbruk og inkludering var mindre enn 3 uker.
4. Pasienter som mottok tidligere lokal behandling (inkludert TACE, ablasjon, HAIC, eller stråleterapi) for mål lesjon mindre enn 1 måned før inkludering.
5. Pasienter som forbereder seg på eller tidligere har mottatt organ- eller allogen benmarg transplantasjon;
6. Moderat eller alvorlig ascites med kliniske symptomer, som krevde terapeutisk punktering, drenering eller Child-Pugh score >2 (unntatt pasienter med lite mengde ascites på avbildning men uten kliniske symptomer); Ukontrollert eller moderat eller over mengde pleural effusion og perikardial effusion;
7. En historie med gastrointestinal blødning innen 6 måneder før start av studievehandling eller en klar tendens for gastrointestinal blødning, slik som: Pasienter med risiko for blødning eller alvorlige esofagogastriske varicer, lokal aktiv mage-tarm sår lesjoner, og vedvarende positiv okkult blod i avføring ble ekskludert (pasienter med positiv okkt blod i avføring ved baseline kunne revurderes, og pasienter med positiv okkt blod i avføring etter revurdering krevde gastro duodenoskopi (EGD). Pasienter med esofagogastriske varicer med risiko for blødning ble ekskludert).
8. Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, eller abdominal abscess innen 6 måneder før studievehandling;
9. Kjent arvelig eller ervervet blødning (f.eks. koagulopati) eller trombofili, som hos hemofili pasienter;
10. Nåværende eller nylig (innen 10 dager før start av studievehandling) bruk av full-dose oral eller injiserbar antikoagulant eller trombolytisk middel for terapeutiske formål (profylaktisk bruk av lav-dose aspirin og lav-molekylvekt heparin var tillatt);
11. Nå bruker eller nylig brukt (innen 10 dager før start av studievehandling) aspirin (> 325 mg/dag (maksimal antiplatelet dose) eller dipyridamol, ticlopidin, klopidogrel, og cilostazol; Trombose eller embolisk hendelser, som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk anfall, cerebral blødning, cerebral infarkt), lungeemboli, etc., inntraff innen 6 måneder før start av studievehandling;
12. Det er ikke godt kontrollerte kardiale kliniske symptomer eller sykdommer, slik som: (1) i henhold til New York Heart Association (NYHA) kriterier (se Vedlegg 5) grad II eller høyere kardial dysfunksjon eller kardioultrasound undersøkelse: Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50% (2) ustabil angina pectoris (3) myokardieinfarkt innen 1 år før studievehandling (4) klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever behandling eller intervensjon (5) QTc > 450ms (mann); QTc > 470ms (kvinne) (QTc-intervall ble beregnet med Fridericia's formel; hvis QTc var unormal, kunne tre påfølgende tester utføres med 2-minutters intervall, og gjennomsnittsverdien ble beregnet);
13. Hypertension som ikke er godt kontrollert med antihypertensiv medisin (systolisk blodtrykk >=140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg) (basert på gjennomsnittet av >=2 avlesninger), og bruk av antihypertensiv behandling for å oppnå disse parametere er tillatt; En historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
14. Større vaskulær sykdom innen 6 måneder før start av studievehandling (f.eks. aortaaneurisme som krever manuell reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose);
15. Alvorlige, uhelbredte eller dehiscerte sår og aktive sår eller ubehandlede brudd;
16. Større kirurgi (annet enn diagnostikk) innen 4 uker før start av studievehandling eller forventet behov for større kirurgi under studien;
17. Uvne til å svelge tabletter, malabsorpsjonssyndrom eller enhver tilstand som påvirker gastrointestinal absorpsjon;
18. Hadde tarmobstruksjon og/eller hadde kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon innen 6 måneder før start av studievehandling, inkludert ufullstendig obstruksjon relatert til en preeksisterende sykdom eller som krever rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring, eller sondeernæring: Pasienter med ufullstendig obstruksjon/obstruksjonssyndrom/tarmobstruksjon tegn/symptomer ved første diagnose kunne inkluderes hvis definitiv (kirurgisk) behandling ble gitt for å løse symptomene;
19. Bevis på pneumoperitoneum som ikke kunne forklares med paracentese eller nylige kirurgiske prosedyrer;
20. Metastatisk sykdom som involverer en større luftvei eller blodåre (f.eks. fullstendig okklusjon av hoved portåren eller vena cava på grunn av svulstinvasion, som ble definert som sammenløpet av miltvenen og den øvre mesenteriske venen eller grenen av den hepatiske portåren inn i venstre og høyre grener) eller en sentralt plassert stor mediastinal svulstmasse (<30mm fra carina) ble ekskludert. Leverlesjonene var mer enn 50% okkupert.
21. Pasienten presenterte med aktiv symptomatisk sentralnervesystem metastaser eller hepatisk encefalopati;
22. De som har hatt eller nå har interstitiell pneumoni eller interstitiell lungesykdom, eller en tidligere historie med interstitiell pneumoni eller interstitiell lungesykdom som krevde steroidterapi, eller annen lungefibrose, organiserende pneumoni (f.eks. Bronchiolitis obliterans), pneumokoniose, medikamentrelatert pneumoni, idiopatisk pneumoni, eller bevis på aktiv pneumoni eller alvorlig svekkelse av lungefunksjon på bryst computertomografi (CT) under screeningperioden kunne ha strålepneumoni i strålefeltet. Aktiv tuberkulose;
23. Har aktiv autoimmun sykdom eller en historie med autoimmun sykdom med mulig tilbakefall (inkludert men ikke begrenset til: autoimmun hepatitt, interstitiell pneumoni, uveitt, enteritt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hypertreose, hypotreose [deltakere kontrollert kun med hormon erstatningsterapi er kvalifisert]); Deltakere med hud sykdommer uten systemisk behandling som vitiligo, psoriasis, alopecia, kontrollert type I diabetes behandlet med insulin, eller astma som hadde vært fullstendig lindret i barndommen og uten noen intervensjon i voksen alder ble inkludert. Pasienter med astma som krevde medisinsk intervensjon med bronkodilatorer ble ekskludert.
24. Bruk av immunsuppressiv eller systemisk hormonell terapi for immunsuppresjon innen 14 dager før start av studievehandling (med en dose av >10mg/dag av prednison eller annen ekvivalent);
25. Bruk av sterke CYP3A4/CYP2C19-indusere inkludert rifampicin (og dets analoger) og St. John's ST. eller sterke CYP3A4/CYP2C19-hemmere innen 14 dager før start av studievehandling;
26. Kjent å ha en historie med alvorlig allergi mot noe monoklonalt antistoff eller anti-angiogenese målrettede medisiner;
27. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før start av studievehandling, inkludert, men ikke begrenset til, innleggelse for infeksjon, bakteriemi, eller komplikasjoner av alvorlig pneumoni; Terapeutisk oral eller intravenøs antibiotika innen 2 uker før start av studievehandling (pasienter som mottok profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom var kvalifisert);
28. Pasienter med medfødt eller ervervet immun mangel (som HIV-infeksjon);
29. Pasienter som hadde mottatt tradisjonell kinesisk medisin (TCM) med anti-svulst terapeutisk effekt mindre enn to uker før inkludering (TCM som inneholder følgende urter, som brucea javanica, Coix frø, lentinus edodes polysakkarid, cantharides, bui hud, Astragalus, Kushen, Wu Guteng, Chebulae, ikaritin, etc.);
30. Mottatt levende dempet vaksine innen 28 dager før start av studievehandling;
31. Mottatt annen prøvemedisin innen 21 dager før start av studievehandling;
32. Gravide eller ammende kvinner;
33. I henhold til forskerens vurdering, har pasienten andre faktorer som kan påvirke studieresultatene eller føre til tvungen avslutning av studien, som alkoholmisbruk, narkotikamisbruk, andre alvorlige sykdommer (inkludert psykiske sykdommer) som krever kombinert behandling, alvorlige laboratorietest unormaliteter, ledsaget av familie eller sosiale faktorer, som vil påvirke pasientens sikkerhet.