Benmelstobart Plus Anlotinib i Kombination Med SBRT för Patienter med Hepatocellulärt Carcinom Som Misslyckats med Förstalinjens Målinriktade Terapi

Inklusionskriterier:

1. Patienterna deltog frivilligt i studien, undertecknade informerat samtycke och hade god följsamhet.
2. Ålder >=18 år, man eller kvinna;
3. Patienter med histologiskt bekräftad eller kliniskt diagnostiserad HCC, där sjukdomen inte är lämplig för radikal kirurgi;
4. Patienter med oligometastatisk HCC som tidigare misslyckats med målinriktad-immunterapi kombinerad med första linjens behandling. Oligometastaser definieras som antalet metastaserande organ ≤2 och det totala antalet metastaser <=5, och oligometastaser är lämpliga för SBRT-behandling.
5. Child-Pugh leverfunktionspoäng <=7;
6. ECOG-poäng 0-1;
7. Förväntad överlevnadstid före start av studieläkemedel >=12 veckor;
8. Minst en mätbar lesion (den långa diametern på den mätbara lesionen på förstärkt spiral-CT eller förstärkt MR-skanning >=10mm eller den korta diametern på förstorad lymfknuta >=15mm enligt RECISTv1.1; en lesion som tidigare behandlats med strålterapi kan betraktas som en mållesion efter tydlig progression enligt RECISTv1.1-kriterier);
9. Följande laboratorietester utförda inom 7 dagar före första dosen av läkemedel bekräftade att patientens benmärg, lever- och njurfunktion uppfyllde följande krav för studiedeltagande: 1) hemoglobin >=80 g/L (kan upprätthållas eller överskridas genom transfusion); 2) absolut neutrofilantal (ANC) >=1.5×10^9; 3) trombocytantal >=50×10^9/mm3; 4) Totalt bilirubin <=1.5 gånger övre gränsvärdet; 5) alaninaminotransferas och aspartataminotransferas <=2.5 gånger övre gränsvärdet (ULN); 6) kreatinin <=1.5 gånger övre gränsvärdet (ULN); och kreatininclearance >=60ml/min; 7) internationaliserat normerat värde (INR) för protrombin tid <=1.5 hos patienter utan tidigare antikoagulantbehandling; Partiell tromboplastintid (APTT) <=1.5 gånger övre gränsvärdet; 8) om HBV-DNA är detekterbar, ska antiviral terapi påbörjas före inkludering; 9) om HCV-RNA är detekterbart, ska antiviral terapi påbörjas före inkludering.
10. Kvinnor i fertil ålder: måste samtycka till att avstå från sexuellt umgänge (heterosexuellt umgänge) eller använda en tillförlitlig, effektiv preventivmetod under minst 120 dagar från tidpunkten för skriftligt informerat samtycke tills sista dosen av studieläkemedel administreras. Ett serum HCG-test måste vara negativt inom 7 dagar före start av studiebehandling; och de får inte amma. Kvinnor ansågs vara fertila om de hade menstruation, inte ännu nått ett postmenopausalt tillstånd (>=12 månaders kontinuerlig frånvaro av menstruation, utan annan orsak än menopause identifierad), och inte genomgått sterilisering (t.ex. hysterektomi, bilateral tubarligering eller bilateral ooforektomi).
11. Manliga patienter vars partner var en kvinna i fertil ålder måste samtycka till att avstå från sex eller använda en tillförlitlig, effektiv preventivmetod under minst 120 dagar från tidpunkten för skriftligt informerat samtycke tills sista dosen av studieläkemedel administrerades. Manliga patienter måste också samtycka till att inte donera sperma under samma period. Manliga deltagare vars partner var gravid var skyldiga att använda kondom.

Exklusionskriterier:

1. Känd kolangiokarcinom, sarkomatoid HCC, blandcellscancer och fibrolamellär cellcancer. Andra aktiva maligna tumörer utöver HCC inom 5 år eller samtidigt. De botade lokaliserade tumörerna, såsom hudbasalcancer, hudplattcellscancer, ytlig blåscancer, prostata cancer in situ, cervixcancer in situ, bröstcancer in situ, etc., exkluderades.
2. Tidigare mottagning av anlotinib eller en icke-PD-1 monoklonal antikropp immuncheckpoint-hämmare;
3. Tidsintervallet mellan senaste målfria läkemedelsanvändning och inkludering var mindre än 3 veckor.
4. Patienter som fått tidigare lokal behandling (inklusive TACE, ablation, HAIC eller strålterapi) för mållesionen mindre än 1 månad före inkludering.
5. Patienter som förbereder sig för eller tidigare mottagit organ- eller allogen benmärgstransplantation;
6. Måttlig eller svår ascites med kliniska symptom, som krävde terapeutisk punktering, dränage eller Child-Pugh-poäng >2 (förutom patienter med liten mängd ascites på bild men utan kliniska symptom); Okontrollerad eller måttlig eller större mängd pleuravätska och perikardialvätska;
7. En historia av gastrointestinal blödning inom 6 månader före start av studiebehandling eller en tydlig tendens för gastrointestinal blödning, såsom: Patienter med risk för blödning eller svåra esofagogastriska varicer, lokal aktiv gastrointestinal ulcerös skada och ihållande positivt fekal okult blod exkluderades (patienter med positivt fekal okult blod vid baslinje kunde omprövas, och patienter med positivt fekal okult blod efter omprövning krävde esofagogastroduodenoskopi (EGD). Patienter med esofagogastriska varicer med risk för blödning exkluderades).
8. Abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller abdominal abscess inom 6 månader före studiebehandling;
9. Känd ärvd eller förvärvad blödning (t.ex. koagulopati) eller trombofili, som hos hemofilipatienter;
10. Nuvarande eller nyligen (inom 10 dagar före start av studiebehandling) användning av full dos oral eller injicerbar antikoagulant eller trombolytisk agent för terapeutiska ändamål (profylaktisk användning av lågdos aspirin och lågmolekylärt heparin tilläts);
11. För närvarande använder eller nyligen använt (inom 10 dagar före start av studiebehandling) aspirin (> 325 mg/dag (maximal antiplatelet dos) eller dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol; Trombotiska eller emboliska händelser, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transient ischemisk attack, cerebral blödning, cerebral infarkt), lungemboli, etc., inträffade inom 6 månader före start av studiebehandling;
12. Det finns inte välkontrollerade kardiologiska kliniska symptom eller sjukdomar, såsom: (1) enligt New York Heart Association (NYHA) kriterier (se bilaga 5) grad II eller högre hjärtsvikt eller hjärtultraljudsundersökning: Vänsterkammare utstötningsfraktion (LVEF) <50% (2) instabil angina (3) hjärtinfarkt inom 1 år före studiebehandling (4) kliniskt signifikant supraventrikulär eller ventrikulär arytmi som kräver behandling eller intervention (5) QTc > 450ms (man); QTc > 470ms (kvinna) (QTc-intervall beräknades med Fridericias formel; om QTc var abnormal kunde tre på varandra följande tester utföras med 2-minuters intervall, och medelvärdet beräknades);
13. Hypertoni som inte är välkontrollerad med antihypertensiv medicinering (systoliskt blodtryck >=140 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg) (baserat på medelvärdet av >=2 avläsningar), och användning av antihypertensiv behandling för att uppnå dessa parametrar tillåts; En historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati;
14. Stor kärlsjukdom inom 6 månader före start av studiebehandling (t.ex. aortaaneurysm som kräver manuell reparation eller nyligen perifer artärtrombos);
15. Svåra, oläkta eller dehiscerade sår och aktiva sår eller obehandlade benfrakturer;
16. Stor kirurgi (annat än diagnostik) inom 4 veckor före start av studiebehandling eller förväntat behov av stor kirurgi under studien;
17. Oförmåga att svälja tabletter, malabsorptionssyndrom eller något tillstånd som påverkar gastrointestinal absorption;
18. Hade tarmobstruktion och/eller hade kliniska tecken eller symptom på GI-obstruktion inom 6 månader före start av studiebehandling, inklusive ofullständig obstruktion relaterad till en förutvarande sjukdom eller krävde rutinmässig parenteral hydrering, parenteral nutrition eller sondmatning: Patienter med ofullständig obstruktion/obstruktionssyndrom/tarmobstruktionstecken/symptom vid initial diagnos tilläts inkluderas om definitiv (kirurgisk) behandling gavs för att lösa symptomen;
19. Bevis på pneumoperitoneum som inte kunde förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiska procedurer;
20. Metastatisk sjukdom som involverar en stor luftväg eller blodkärl (t.ex. komplett ocklusion av huvudportvenen eller vena cava på grund av tumörinvasion, som definierades som konfluensen av lienvenen och superior mesenterikavenen eller grenen av hepatiska portvenen till vänster och höger grenar) eller en centralt belägen stor mediastinal tumörmassa (<30mm från karinalkammen) exkluderades. Leverlesionerna var mer än 50% ockuperade.
21. Patienten presenterade med aktiva symptomgivande centrala nervsystemmetastaser eller hepatisk encefalopati;
22. De som haft eller för närvarande har interstitiell pneumoni eller interstitiell lungsjukdom, eller en tidigare historia av interstitiell pneumoni eller interstitiell lungsjukdom som krävde steroidterapi, eller annan lungfibros, organiserande pneumoni (t.ex. Bronchiolitis obliterans), pneumokonios, läkemedelsrelaterad pneumoni, idiopatisk pneumoni, eller bevis på aktiv pneumoni eller svår nedsättning av lungfunktion på bröstcomputertomografi (CT) under screeningsperioden tilläts ha strålpneumoni i strålfältet. Aktiv tuberkulos;
23. Har aktiv autoimmun sjukdom eller en historia av autoimmun sjukdom med möjlig återkomst (inklusive men inte begränsat till: autoimmun hepatit, interstitiell pneumoni, uveit, enterit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hyperthyreos, hypotyreos [deltagare kontrollerade endast med hormonersättningsterapi är kvalificerade]); Deltagare med hudsjukdomar utan systemisk behandling såsom vitiligo, psoriasis, alopeci, kontrollerad typ I diabetes behandlad med insulin, eller astma som helt lindrats i barndomen och utan någon intervention i vuxen ålder inkluderades. Patienter med astma som krävde medicinsk intervention med bronkodilatorer exkluderades.
24. Användning av immunosuppressiv eller systemisk hormonterapi för immunosuppression inom 14 dagar före start av studiebehandling (vid en dos av >10mg/dag prednison eller annan ekvivalent);
25. Användning av starka CYP3A4/CYP2C19-inducerare inklusive rifampicin (och dess analoger) och S:t Johannesört eller starka CYP3A4/CYP2C19-hämmare inom 14 dagar före start av studiebehandling;
26. Känd att ha en historia av svår allergi mot någon monoklonal antikropp eller anti-angiogenes målinriktade läkemedel;
27. Svår infektion inom 4 veckor före start av studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för infektion, bakteriemi eller komplikationer av svår pneumoni; Terapeutisk oral eller intravenös antibiotika inom 2 veckor före start av studiebehandling (patienter som fick profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra urinvägsinfektion eller förvärring av kronisk obstruktiv lungsjukdom var kvalificerade);
28. Patienter med medfödd eller förvärvad immundefekt (såsom HIV-infektion);
29. Patienter som hade mottagit traditionell kinesisk medicin (TCM) med antitumör terapeutisk effekt mindre än två veckor före inkludering (TCM innehållande följande örter, såsom brucea javanica, Coix frö, lentinus edodes polysackarid, cantharides, bui hud, Astragalus, Kushen, Wu Guteng, Chebulae, icaritin, etc.);
30. Mottagit levande försvagat vaccin inom 28 dagar före start av studiebehandling;
31. Mottagit annat försöksläkemedel inom 21 dagar före start av studiebehandling;
32. Gravida eller ammande kvinnor;
33. Enligt utredarens bedömning har patienten andra faktorer som kan påverka studieresultaten eller leda till tvångsavslutning av studien, såsom alkoholmissbruk, drogmissbruk, andra allvarliga sjukdomar (inklusive psykiska sjukdomar) som kräver kombinerad behandling, allvarliga laboratorietestabnormaliteter, åtföljda av familj- eller sociala faktorer, som kommer att påverka patientens säkerhet.