贝美司托巴特联合安罗替尼与立体定向放射治疗用于一线靶向治疗失败的肝细胞癌患者

入选标准：

1. 患者自愿参加研究，签署知情同意书，依从性良好。
2. 年龄≥18岁，男女不限；
3. 经组织学确诊或临床诊断的肝细胞癌患者，且疾病不适合根治性手术；
4. 既往靶向免疫联合一线治疗失败的寡转移性肝细胞癌患者。 寡转移定义为转移器官数量≤2且转移灶总数≤5，且寡转移灶适合接受立体定向放射治疗。
5. Child-Pugh肝功能评分≤7；
6. ECOG评分为0-1分；
7. 研究药物开始前预期生存期≥12周；
8. 至少有一个可测量病灶（根据RECISTv1.1标准，增强螺旋CT或增强MR扫描上可测量病灶的长径≥10mm或肿大淋巴结的短径≥15mm；既往接受过放疗的病灶若根据RECISTv1.1标准明确进展后可视为靶病灶）；
9. 首次给药前7天内进行的以下实验室检查证实患者的骨髓、肝肾功能符合以下研究参与要求：1) 血红蛋白≥80g/L（可通过输血维持或达到）；2) 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L；3) 血小板计数≥50×10^9/L；4) 总胆红素≤正常值上限的1.5倍；5) 丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶≤正常值上限的2.5倍；6) 肌酐≤正常值上限的1.5倍；且肌酐清除率≥60ml/min；7) 未接受抗凝治疗的患者凝血酶原时间国际标准化比值（INR）≤1.5；部分凝血活酶时间（APTT）≤正常值上限的1.5倍；8) 若HBV-DNA可检测到，应在入组前开始抗病毒治疗；9) 若HCV-RNA可检测到，应在入组前开始抗病毒治疗。
10. 育龄期女性：必须同意从签署书面知情同意书时起至末次研究药物给药后至少120天内，禁欲（避免异性性交）或使用可靠、有效的避孕方法。 开始研究治疗前7天内血清HCG检测必须为阴性；且必须为非哺乳期。 若女性有月经来潮、尚未达到绝经后状态（连续≥12个月无月经，且除绝经外无其他明确原因），且未接受绝育手术（如子宫切除术、双侧输卵管结扎或双侧卵巢切除术），则被视为有生育能力。
11. 伴侣为育龄期女性的男性患者必须同意从签署书面知情同意书时起至末次研究药物给药后至少120天内，禁欲或使用可靠、有效的避孕方法。 男性患者还须同意在同一期间不捐献精子。 伴侣怀孕的男性受试者需使用避孕套。

排除标准：

1. 已知的胆管癌、肉瘤样肝细胞癌、混合细胞癌和纤维板层细胞癌。 5年内或同时患有除肝细胞癌外的其他活动性恶性肿瘤。 已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等除外。
2. 既往接受过安罗替尼或非PD-1单克隆抗体免疫检查点抑制剂治疗；
3. 末次靶向药物使用至入组时间间隔小于3周。
4. 入组前1个月内对靶病灶接受过既往局部治疗（包括TACE、消融、HAIC或放疗）的患者。
5. 计划或既往接受过器官或异体骨髓移植的患者；
6. 有临床症状的中度或重度腹水，需要治疗性穿刺、引流或Child-Pugh评分>2（影像学显示少量腹水但无症状的患者除外）；未控制的中度或以上量胸腔积液和心包积液；
7. 研究治疗开始前6个月内有胃肠道出血病史或明确的胃肠道出血倾向，例如：有出血风险或严重食管胃底静脉曲张、局部活动性消化道溃疡病灶、持续粪便隐血阳性的患者排除（基线粪便隐血阳性的患者可复查，复查后仍阳性的患者需进行胃十二指肠镜检查。 有出血风险的食管胃底静脉曲张患者排除）。
8. 研究治疗开始前6个月内发生腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔脓肿；
9. 已知的遗传性或获得性出血性疾病（如凝血功能障碍）或血栓形成倾向，如血友病患者；
10. 目前或近期（研究治疗开始前10天内）出于治疗目的使用全剂量口服或注射用抗凝药或溶栓药（允许预防性使用低剂量阿司匹林和低分子肝素）；
11. 目前使用或近期使用（研究治疗开始前10天内）阿司匹林（>325mg/天，最大抗血小板剂量）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑；研究治疗开始前6个月内发生血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、肺栓塞等；
12. 存在控制不佳的心脏临床症状或疾病，例如：（1）根据纽约心脏病协会（NYHA）标准（见附录5）II级或以上心功能不全或心脏超声检查：左心室射血分数（LVEF）<50%；（2）不稳定型心绞痛；（3）研究治疗前1年内发生心肌梗死；（4）需要治疗或干预的临床显著室上性或室性心律失常；（5）QTc>450ms（男性）；QTc>470ms（女性）（QTc间期采用Fridericia公式计算；若QTc异常，可间隔2分钟连续测试3次，取平均值）；
13. 抗高血压药物控制不佳的高血压（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）（基于≥2次读数的平均值），允许使用降压治疗以达到这些参数；有高血压危象或高血压脑病史；
14. 开始研究治疗前6个月内发生主要血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）；
15. 严重、未愈合或裂开的伤口以及活动性溃疡或未经治疗的骨折；
16. 研究治疗开始前4周内接受过大手术（诊断性手术除外）或预期在研究期间需要大手术；
17. 无法吞咽药片、吸收不良综合征或任何影响胃肠道吸收的疾病；
18. 开始研究治疗前6个月内曾发生肠梗阻和/或有胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与既往疾病相关的不完全性梗阻或需要常规肠外补液、肠外营养或管饲：初始诊断时有不完全性梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状的患者，若接受明确（手术）治疗缓解症状后允许入组；
19. 有无法通过穿刺或近期手术操作解释的气腹证据；
20. 转移性疾病累及主要气道或血管（例如，因肿瘤侵犯导致门静脉主干或下腔静脉完全闭塞，定义为脾静脉与肠系膜上静脉汇合处或肝门静脉分支为左右支）或中央型巨大纵隔肿瘤肿块（距隆突<30mm）排除。 肝脏病灶占据超过50%。
21. 患者出现活动性症状性中枢神经系统转移或肝性脑病；
22. 曾患有或现患有间质性肺炎或间质性肺病，或既往有需要类固醇治疗的间质性肺炎或间质性肺病史，或其他肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、尘肺、药物相关性肺炎、特发性肺炎，或筛选期胸部计算机断层扫描（CT）显示活动性肺炎或肺功能严重受损；允许放射野内有放射性肺炎。 活动性肺结核；
23. 患有活动性自身免疫性疾病或有可能复发的自身免疫性疾病史（包括但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退[仅接受激素替代疗法控制的受试者符合条件]）；患有无需全身治疗的皮肤病如白癜风、银屑病、脱发，使用胰岛素控制的I型糖尿病，或儿童期已完全缓解且成年期未接受任何干预的哮喘的受试者纳入。 需要支气管扩张剂医疗干预的哮喘患者排除。
24. 研究治疗开始前14天内使用免疫抑制剂或全身性激素进行免疫抑制治疗（剂量>10mg/天泼尼松或其他等效药物）；
25. 开始研究治疗前14天内使用强效CYP3A4/CYP2C19诱导剂包括利福平（及其类似物）和圣约翰草，或强效CYP3A4/CYP2C19抑制剂；
26. 已知对任何单克隆抗体或抗血管生成靶向药物有严重过敏史；
27. 开始研究治疗前4周内发生严重感染，包括但不限于因感染住院、菌血症或严重肺炎并发症；开始研究治疗前2周内治疗性口服或静脉使用抗生素（接受预防性抗生素治疗的患者符合条件，例如预防尿路感染或慢性阻塞性肺病急性加重）；
28. 先天性或获得性免疫缺陷患者（如HIV感染）；
29. 入组前两周内服用过具有抗肿瘤疗效的中药（含以下草药的中药，如鸦胆子、薏苡仁、香菇多糖、斑蝥、蟾皮、黄芪、苦参、乌骨藤、诃子、淫羊藿素等）；
30. 开始研究治疗前28天内接种过减毒活疫苗；
31. 开始研究治疗前21天内接受过其他试验药物；
32. 妊娠或哺乳期妇女；
33. 根据研究者判断，患者存在其他可能影响研究结果或导致研究被迫终止的因素，如酗酒、药物滥用、其他需要合并治疗的严重疾病（包括精神疾病）、严重实验室检查异常、伴有家庭或社会因素，将影响患者安全。