Benmelstobart Plus Anlotinib w połączeniu z SBRT dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym po niepowodzeniu terapii celowanej pierwszego rzutu

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci dobrowolnie uczestniczyli w badaniu, podpisali formularz świadomej zgody i mieli dobrą współpracę.
2. Wiek ≥18 lat, płeć męska lub żeńska;
3. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym lub klinicznie rozpoznanym HCC, u których choroba nie jest odpowiednia do leczenia radykalnego chirurgicznego;
4. Pacjenci z oligometastatycznym HCC, u których wcześniejsza terapia celowana-immunoterapia w skojarzeniu z leczeniem pierwszoliniowym nie przyniosła efektu. Oligometastazy definiuje się jako liczbę narządów z przerzutami ≤2 i całkowitą liczbę przerzutów ≤5, a oligometastazy są odpowiednie do leczenia SBRT.
5. Wynik funkcji wątroby według skali Child-Pugh ≤7;
6. Wynik ECOG 0-1;
7. Oczekiwany czas przeżycia przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem ≥12 tygodni;
8. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (długość mierzalnej zmiany w wzmocnionej spiralnej TK lub wzmocnionym MR ≥10 mm lub krótka średnica powiększonego węzła chłonnego ≥15 mm według RECISTv1.1; zmiana wcześniej poddana radioterapii może być uznana za zmianę docelową po jednoznacznej progresji według kryteriów RECISTv1.1);
9. Następujące badania laboratoryjne wykonane w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku potwierdziły, że funkcja szpiku kostnego, wątroby i nerek pacjenta spełnia następujące wymagania do udziału w badaniu: 1) hemoglobina ≥80 g/L (można utrzymać lub przekroczyć poprzez transfuzję); 2) bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9; 3) liczba płytek krwi ≥50×10^9/mm3; 4) bilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej granicy normy; 5) aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa ≤2,5-krotność górnej granicy normy (ULN); 6) kreatynina ≤1,5-krotność górnej granicy normy (ULN); oraz klirens kreatyniny ≥60 ml/min; 7) międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) czasu protrombinowego ≤1,5 u pacjentów bez wcześniejszej terapii przeciwzakrzepowej; Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5-krotność górnej granicy normy; 8) jeśli wykrywalne jest HBV-DNA, należy rozpocząć terapię przeciwwirusową przed włączeniem; 9) Jeśli wykrywalne jest HCV-RNA, należy rozpocząć terapię przeciwwirusową przed włączeniem.
10. Kobiety w wieku rozrodczym: muszą zgodzić się na powstrzymanie się od stosunków płciowych (stosunki heteroseksualne) lub stosowanie niezawodnej, skutecznej metody antykoncepcji przez co najmniej 120 dni od momentu pisemnej świadomej zgody do podania ostatniej dawki badanego leku. Test HCG w surowicy musiał być ujemny w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego; I muszą nie karmić piersią. Kobiety uznawano za płodne, jeśli miesiączkowały, nie osiągnęły jeszcze stanu pomenopauzalnego (≥12 miesięcy ciągłego braku miesiączki, bez zidentyfikowanej innej przyczyny niż menopauza) i nie przeszły procedur sterylizacji (np. histerektomii, obustronnej podwiązania jajowodów lub obustronnej owariektomii).
11. Pacjenci płci męskiej, których partnerka była kobietą w wieku rozrodczym, musieli zgodzić się na powstrzymanie się od stosunków płciowych lub stosowanie niezawodnej, skutecznej metody antykoncepcji przez co najmniej 120 dni od momentu pisemnej świadomej zgody do podania ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej musieli również zgodzić się nie oddawać nasienia w tym samym okresie. Uczestnicy płci mężczyzny, których partnerka była w ciąży, musieli używać prezerwatyw.

Kryteria wyłączenia:

1. Znany rak dróg żółciowych, sarkomatoidalny HCC, rak mieszanokomórkowy i rak włóknisto-blaszkowatokomórkowy. Inne aktywne nowotwory złośliwe poza HCC w ciągu 5 lat lub jednocześnie. Wykluczono wyleczone guzy miejscowe, takie jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak prostaty in situ, rak szyjki macicy in situ, rak piersi in situ itp.
2. Wcześniejsze otrzymanie anlotynibu lub nie-PD-1 przeciwciała monoklonalnego inhibitora punktu kontrolnego immunologicznego;
3. Odstęp czasu między ostatnim użyciem leku bez celu a włączeniem do badania był krótszy niż 3 tygodnie.
4. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie miejscowe (w tym TACE, ablację, HAIC lub radioterapię) dla zmiany docelowej krócej niż 1 miesiąc przed włączeniem.
5. Pacjenci przygotowujący się do lub wcześniej otrzymujący przeszczep narządu lub allogeniczny szpik kostny;
6. Umiarkowany lub ciężki wodobrzusze z objawami klinicznymi, wymagające terapeutycznej punkcji, drenażu lub wynik Child-Pugh >2 (z wyjątkiem pacjentów z niewielką ilością wodobrzusza w obrazowaniu, ale bez objawów klinicznych); Niekontrolowany lub umiarkowany lub większy wysięk opłucnowy i wysięk osierdziowy;
7. Wywiad krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego lub określona tendencja do krwawienia z przewodu pokarmowego, np.: Wykluczono pacjentów z ryzykiem krwawienia lub ciężkimi żylakami przełyku i żołądka, miejscowymi aktywnymi zmianami wrzodowymi przewodu pokarmowego i utrzymującym się dodatnim wynikiem badania na krew utajoną w kale (pacjenci z dodatnim wynikiem badania na krew utajoną w kale na początku mogli być ponownie zbadani, a pacjenci z dodatnim wynikiem po ponownym badaniu wymagali gastro-duodenoskopii (EGD). Wykluczono pacjentów z żylakami przełyku i żołądka z ryzykiem krwawienia).
8. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień brzuszny w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem badanym;
9. Znana dziedziczna lub nabyta skłonność do krwawień (np. skaza krwotoczna) lub zakrzepica, jak u pacjentów z hemofilią;
10. Aktualne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego) stosowanie pełnej dawki doustnego lub wstrzykiwanego leku przeciwzakrzepowego lub trombolitycznego w celach terapeutycznych (dozwolone było profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny i heparyny drobnocząsteczkowej);
11. Aktualnie stosujący lub niedawno stosujący (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego) aspirynę (> 325 mg/dzień (maksymalna dawka przeciwpłytkowa) lub dipirydamol, tiklopidynę, klopidogrel i cilostazol; Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak udar mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zatorowość płucna itp., wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego;
12. Istnieją niekontrolowane objawy kliniczne serca lub choroby, takie jak: (1) według kryteriów Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) (patrz Załącznik 5) niewydolność serca stopnia II lub wyższego lub badanie echokardiograficzne: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% (2) niestabilna dusznica bolesna (3) zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed leczeniem badanym (4) klinicznie istotna arytmia nadkomorowa lub komorowa wymagająca leczenia lub interwencji (5) QTc > 450 ms (mężczyźni); QTc > 470 ms (kobiety) (interwał QTc obliczono według wzoru Fridericii; jeśli QTc był nieprawidłowy, można było wykonać trzy kolejne testy w odstępie 2 minut i obliczyć wartość średnią);
13. Nadciśnienie tętnicze, które nie jest dobrze kontrolowane lekami przeciwnadciśnieniowymi (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg) (na podstawie średniej z ≥2 odczytów), i dozwolone jest stosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowego w celu osiągnięcia tych parametrów; Wywiad przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej;
14. Poważna choroba naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych);
15. Poważne, niezagojone lub rozchodzące się rany oraz aktywne owrzodzenia lub nieleczone złamania kości;
16. Duży zabieg chirurgiczny (inny niż diagnostyczny) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub przewidywana potrzeba dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania;
17. Niezdolność do połykania tabletek, zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek stan wpływający na wchłanianie w przewodzie pokarmowym;
18. Miał niedrożność jelit i/lub miał kliniczne oznaki lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego, w tym niepełną niedrożność związaną z istniejącą wcześniej chorobą lub wymagającą rutynowego pozajelitowego nawadniania, żywienia pozajelitowego lub żywienia przez zgłębnik: Pacjenci z niepełną niedrożnością/zespołem niedrożności/objawami niedrożności jelit przy wstępnym rozpoznaniu mogli zostać włączeni, jeśli przeprowadzono definitywne (chirurgiczne) leczenie w celu ustąpienia objawów;
19. Dowody na obecność powietrza w otrzewnej, których nie można wyjaśnić paracentezą lub niedawnymi procedurami chirurgicznymi;
20. Choroba przerzutowa obejmująca główne drogi oddechowe lub naczynia krwionośne (np. całkowita okluzja głównej żyły wrotnej lub żyły głównej dolnej z powodu inwazji nowotworu, co zdefiniowano jako połączenie żyły śledzionowej i żyły krezkowej górnej lub podział żyły wrotnej wątroby na gałęzie lewą i prawą) lub centralnie położona duża masa śródpiersia (<30 mm od rozdwojenia tchawicy) zostały wykluczone. Zmiany w wątrobie zajmowały ponad 50%.
21. Pacjent prezentował aktywne objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub encefalopatię wątrobową;
22. Ci, którzy mieli lub mają obecnie śródmiąższowe zapalenie płuc lub śródmiąższową chorobę płuc, lub wcześniejszy wywiad śródmiąższowego zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc wymagającej terapii steroidowej, lub inną włóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), pylicę, polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc lub ciężkiego upośledzenia funkcji płuc w tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej w okresie przesiewowym, mogli mieć popromienne zapalenie płuc w polu napromieniania. Aktywna gruźlica;
23. Mają aktywną chorobę autoimmunologiczną lub wywiad choroby autoimmunologicznej z możliwością nawrotu (w tym, ale nie ograniczając się do: autoimmunologicznego zapalenia wątroby, śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia jelit, zapalenia przysadki, zapalenia naczyń, zapalenia nerek, nadczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy [uczestnicy kontrolowani tylko terapią zastępczą hormonami są uprawnieni]); Uwzględniono uczestników z chorobami skóry bez leczenia ogólnoustrojowego, takimi jak bielactwo, łuszczyca, łysienie, kontrolowana cukrzyca typu I leczona insuliną, lub astmą, która całkowicie ustąpiła w dzieciństwie i bez jakiejkolwiek interwencji w wieku dorosłym. Wykluczono pacjentów z astmą, którzy wymagali interwencji medycznej z użyciem leków rozszerzających oskrzela.
24. Stosowanie leków immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowej terapii hormonalnej w celu immunosupresji w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego (w dawce >10 mg/dzień prednizonu lub innego równoważnika);
25. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4/CYP2C19, w tym ryfampicyny (i jej analogów) oraz dziurawca zwyczajnego, lub silnych inhibitorów CYP3A4/CYP2C19 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego;
26. Znany wywiad ciężkiej alergii na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne lub leki celowane przeciwangiogenne;
27. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego, w tym, ale nie ograniczając się do, hospitalizacji z powodu infekcji, bakteriemii lub powikłań ciężkiego zapalenia płuc; Terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego (pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktyczne (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc byli uprawnieni);
28. Pacjenci z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności (takim jak zakażenie HIV);
29. Pacjenci, którzy otrzymali tradycyjną medycynę chińską (TCM) o działaniu przeciwnowotworowym krócej niż dwa tygodnie przed włączeniem (TCM zawierająca następujące zioła, takie jak brucea javanica, nasiona kozieradki, polisacharyd z grzyba shiitake, kantarydyna, skóra bui, traganek, korzeń sophora flavescens, wu guteng, owoc chebula, ikarytyna itp.);
30. Otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego;
31. Otrzymali inny lek badany w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego;
32. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
33. Według oceny badacza, pacjent ma inne czynniki, które mogą wpłynąć na wyniki badania lub prowadzić do wymuszonego zakończenia badania, takie jak nadużywanie alkoholu, nadużywanie narkotyków, inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia skojarzonego, poważne nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, towarzyszące czynniki rodzinne lub społeczne, które wpłyną na bezpieczeństwo pacjenta.