Benmelstobart più Anlotinib in combinazione con SBRT per pazienti con carcinoma epatocellulare in fallimento alla terapia mirata di prima linea

Criteri di inclusione:

1. I pazienti hanno partecipato volontariamente allo studio, hanno firmato il modulo di consenso informato e la compliance era buona.
2. Età >=18 anni, maschio o femmina;
3. Pazienti con HCC confermato istologicamente o diagnosticato clinicamente, e la malattia non è adatta a chirurgia radicale;
4. Pazienti con HCC oligometastatico che avevano fallito precedente terapia combinata target-immunoterapia con terapia di prima linea. Le oligometastasi sono definite come numero di organi metastatici ≤2 e numero totale di metastasi <=5, e le oligometastasi sono adatte al trattamento SBRT.
5. Punteggio di funzionalità epatica Child-Pugh <=7;
6. Punteggio ECOG di 0-1;
7. Tempo di sopravvivenza atteso prima dell'inizio del farmaco dello studio >=12 settimane;
8. Almeno una lesione misurabile (il diametro maggiore della lesione misurabile su TC spirale con contrasto o Risonanza Magnetica con contrasto >=10mm o il diametro minore del linfonodo ingrandito >=15mm secondo RECISTv1.1; una lesione che è stata trattata con radioterapia precedente può essere considerata come lesione bersaglio dopo progressione definita secondo i criteri RECISTv1.1);
9. I seguenti test di laboratorio eseguiti entro 7 giorni prima della prima dose di farmaco hanno confermato che la funzione midollare, epatica e renale del paziente soddisfava i seguenti requisiti per la partecipazione allo studio: 1) emoglobina >=80 g/L (che può essere mantenuta o superata tramite trasfusione); 2) conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1.5×10^9; 3) conta piastrinica >=50×10^9/mm3; 4) Bilirubina totale <=1.5 volte il limite superiore del normale; 5) alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi <=2.5 volte il limite superiore del normale (ULN); 6) creatinina <=1.5 volte il limite superiore del normale (ULN); e clearance della creatinina >=60ml/min; 7) rapporto internazionale normalizzato (INR) del tempo di protrombina <=1.5 in pazienti senza precedente terapia anticoagulante; Tempo di tromboplastina parziale (APTT)<=1.5 volte il limite superiore del normale; 8) se HBV-DNA è rilevabile, la terapia antivirale dovrebbe essere iniziata prima dell'arruolamento; 9) Se HCV-RNA è rilevabile, la terapia antivirale dovrebbe essere iniziata prima dell'arruolamento.
10. Donne in età fertile: devono accettare di astenersi dai rapporti sessuali (eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo affidabile ed efficace per almeno 120 giorni dal momento del consenso informato scritto fino all'ultima dose di farmaco dello studio. Un test sierologico HCG doveva essere negativo entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento dello studio; E devono essere non in allattamento. Le donne erano considerate fertili se avevano mestruato, non avevano ancora raggiunto uno stato postmenopausale (>=12 mesi di assenza continua di mestruazioni, senza altre cause identificate oltre alla menopausa), e non avevano subito procedure di sterilizzazione (es. isterectomia, legatura bilaterale delle tube, o ovariectomia bilaterale).
11. Pazienti maschi il cui partner era una donna in età fertile dovevano accettare di astenersi dal sesso o di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile ed efficace per almeno 120 giorni dal momento del consenso informato scritto fino all'ultima dose di farmaco dello studio. I pazienti maschi dovevano anche accettare di non donare sperma durante lo stesso periodo. Soggetti maschi il cui partner era incinta erano tenuti a usare preservativi.

Criteri di esclusione:

1. Colangiocarcinoma noto, HCC sarcomatoide, carcinoma a cellule miste e carcinoma a cellule fibrolamellari. Altri tumori maligni attivi oltre all'HCC entro 5 anni o contemporaneamente. I tumori localizzati curati, come carcinoma basocellulare cutaneo, carcinoma spinocellulare cutaneo, carcinoma vescicale superficiale, carcinoma prostatico in situ, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ, ecc., erano esclusi.
2. Precedente ricezione di anlotinib o un inibitore del checkpoint immunitario con anticorpo monoclonale non-PD-1;
3. L'intervallo di tempo tra l'ultimo uso di farmaco senza target e l'arruolamento era inferiore a 3 settimane.
4. Pazienti che hanno ricevuto precedente trattamento locale (incluso TACE, ablazione, HAIC, o radioterapia) per la lesione bersaglio meno di 1 mese prima dell'arruolamento.
5. Pazienti che si preparano per o hanno precedentemente ricevuto trapianto d'organo o midollo osseo allogenico;
6. Ascite moderata o grave con sintomi clinici, che richiedeva puntura terapeutica, drenaggio o punteggio Child-Pugh >2 (eccetto pazienti con piccola quantità di ascite all'imaging ma senza sintomi clinici); Versamento pleurico e pericardico non controllato o moderato o superiore;
7. Una storia di sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio o una tendenza definita per sanguinamento gastrointestinale, come: Pazienti con rischio di sanguinamento o varici esofageo-gastriche gravi, lesioni ulcerative gastrointestinali attive locali, e sangue occulto fecale persistentemente positivo erano esclusi (pazienti con sangue occulto fecale positivo al basale potevano essere riesaminati, e pazienti con sangue occulto fecale positivo dopo riesame richiedevano esofagogastroduodenoscopia (EGD). Pazienti con varici esofageo-gastriche con rischio di sanguinamento erano esclusi).
8. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, o ascesso addominale entro 6 mesi prima del trattamento dello studio;
9. Sanguinamento noto ereditato o acquisito (es. coagulopatia) o trombofilia, come in pazienti con emofilia;
10. Uso attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio) di anticoagulante orale o iniettabile a dose piena o agente trombolitico per scopi terapeutici (era consentito l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio ed eparina a basso peso molecolare);
11. Uso attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio) di aspirina (> 325 mg/giorno (dose antiaggregante massima) o dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo; Eventi trombotici o embolici, come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), embolia polmonare, ecc., sono occorsi entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio;
12. Ci sono sintomi o malattie cardiache non ben controllati, come: (1) secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA) (vedi Allegato 5) disfunzione cardiaca di grado II o superiore o ecocardiografia: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% (2) angina instabile (3) infarto miocardico entro 1 anno prima del trattamento dello studio (4) aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa che richiede trattamento o intervento (5) QTc > 450ms (maschio); QTc > 470ms (femmina) (l'intervallo QTc era calcolato con la formula di Fridericia; se QTc era anormale, tre test consecutivi potevano essere eseguiti a intervallo di 2 minuti, e il valore medio era calcolato);
13. Ipertensione che non è ben controllata con farmaci antipertensivi (pressione sistolica >=140 mmHg o pressione diastolica ≥90 mmHg) (basato sulla media di >=2 letture), ed è consentito l'uso di trattamento antipertensivo per raggiungere questi parametri; Una storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva;
14. Malattia vascolare maggiore entro 6 mesi prima di iniziare il trattamento dello studio (es. aneurisma aortico che richiede riparazione manuale o recente trombosi arteriosa periferica);
15. Ferite gravi, non guarite o di deiscenza e ulcere attive o fratture ossee non trattate;
16. Chirurgia maggiore (diversa dalla diagnosi) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio o necessità attesa di chirurgia maggiore durante lo studio;
17. Incapacità di deglutire compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che influenza l'assorbimento gastrointestinale;
18. Aveva ostruzione intestinale e/o aveva segni clinici o sintomi di ostruzione GI entro 6 mesi prima di iniziare il trattamento dello studio, inclusa ostruzione incompleta correlata a una malattia preesistente o che richiede idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale, o alimentazione tramite sondino: Pazienti con ostruzione incompleta/sindrome ostruttiva/segni/sintomi di ostruzione intestinale alla diagnosi iniziale erano ammessi se veniva dato trattamento definitivo (chirurgico) per risolvere i sintomi;
19. Evidenza di pneumoperitoneo che non poteva essere spiegata da paracentesi o recenti procedure chirurgiche;
20. Malattia metastatica che coinvolge una via aerea o vaso sanguigno maggiore (es. occlusione completa della vena porta principale o vena cava dovuta a invasione tumorale, che era definita come la confluenza della vena splenica e della vena mesenterica superiore o il ramo della vena porta epatica in rami sinistro e destro) o una massa tumorale mediastinica grande centralmente posizionata (<30mm dalla cresta carinale) erano esclusi. Le lesioni epatiche erano occupate per più del 50%.
21. Il paziente presentava metastasi del sistema nervoso centrale attive sintomatiche o encefalopatia epatica;
22. Coloro che hanno avuto o hanno attualmente polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale, o una precedente storia di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale che richiedeva terapia steroidea, o altra fibrosi polmonare, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante), pneumoconiosi, polmonite da farmaci, polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva o grave compromissione della funzione polmonare sulla tomografia computerizzata (TC) toracica durante il periodo di screening erano ammessi a avere polmonite da radiazioni nel campo di radiazione. Tubercolosi attiva;
23. Avere malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune con possibile recidiva (incluso ma non limitato a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo [soggetti controllati solo con terapia ormonale sostitutiva sono eleggibili]); Soggetti con malattie cutanee senza trattamento sistemico come vitiligine, psoriasi, alopecia, diabete di tipo I controllato con insulina, o asma che era stato completamente risolto nell'infanzia e senza alcun intervento in età adulta erano inclusi. Pazienti con asma che richiedevano intervento medico con broncodilatatori erano esclusi.
24. Uso di terapia immunosoppressiva o ormonale sistemica per immunosoppressione entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio (a una dose di >10mg/giorno di prednisone o equivalente);
25. Uso di induttori forti di CYP3A4/CYP2C19 inclusi rifampicina (e suoi analoghi) ed erba di San Giovanni o inibitori forti di CYP3A4/CYP2C19 entro 14 giorni prima di iniziare il trattamento dello studio;
26. Noto avere una storia di grave allergia a qualsiasi anticorpo monoclonale o farmaci target anti-angiogenesi;
27. Infezione grave entro 4 settimane prima di iniziare il trattamento dello studio, inclusa, ma non limitata a, ospedalizzazione per infezione, batteriemia, o complicanze di polmonite grave; Antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima di iniziare il trattamento dello studio (pazienti che ricevevano antibiotici profilattici (es. per prevenire infezione del tratto urinario o esacerbazioni di broncopneumopatia cronica ostruttiva erano eleggibili);
28. Pazienti con immunodeficienza congenita o acquisita (come infezione da HIV);
29. Pazienti che avevano ricevuto medicina tradizionale cinese (MTC) con effetto terapeutico antitumorale meno di due settimane prima dell'arruolamento (MTC contenente le seguenti erbe, come brucea javanica, semi di Coix, polisaccaride di lentinus edodes, cantaridi, bui skin, Astragalo, Kushen, Wu Guteng, Chebulae, icaritina, ecc.);
30. Ricevuto vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima di iniziare il trattamento dello studio;
31. Ricevuto altro farmaco sperimentale entro 21 giorni prima di iniziare il trattamento dello studio;
32. Donne incinte o in allattamento;
33. Secondo il giudizio dello sperimentatore, il paziente ha altri fattori che possono influenzare i risultati dello studio o portare alla forzata terminazione dello studio, come abuso di alcol, abuso di droghe, altre malattie gravi (incluso malattie mentali) che richiedono trattamento combinato, gravi anomalie di test di laboratorio, accompagnate da fattori familiari o sociali, che influenzeranno la sicurezza del paziente.