骨転移を伴う肝臓癌に対するデノスマブ戦略

本試験は、肝細胞癌（HCC）および放射線学的または病理学的に確認された骨転移を有する患者を対象とした、単一施設における前向き・無作為化・非盲検・エンドポイントブラインド化（PROBE）の探索的フェーズ2戦略試験です。合計50名の参加者が1:1の割合で、早期デノスマブに加えて固定化された均一なPD-1ベース全身療法を受ける群と、同じPD-1ベース全身療法に遅延型/レスキュー型骨修飾戦略を組み合わせた群のいずれかに無作為割り付けされます。

本試験は、早期デノスマブ戦略が骨転移を有するHCCにおいて骨関連臨床アウトカムを改善できるか否かを評価することを目的としています。主要な臨床的疑問は、デノスマブが短期間の肝内画像学的奏効を改善するか否かではなく、均一なPD-1ベース全身療法の基盤に加えて早期のRANKL阻害が、骨関連事象を減少または遅延させ、疼痛悪化を遅らせ、生活の質を改善できるか否かにあります。

PD-1ベース全身療法の基盤は、最初の参加者登録前に固定化され、試験期間を通じて一貫して維持されなければなりません。両試験群は、同じ固定化全身療法レジメン、標準的支持療法、鎮痛療法、および骨転移に対する臨床的に必要な局所治療を受けます。両群間でプロトコルに定義された唯一の治療の違いは、デノスマブをベースラインで開始するか否かです。

実験群に無作為割り付けされた参加者は、デノスマブ120mgを4週間毎に皮下投与され、治療開始前に低カルシウム血症の補正を行い、適宜カルシウム/ビタミンD補充を行います。対照群に無作為割り付けされた参加者は、ベースラインで予防的骨修飾薬を定期的には受けません。レスキュー骨修飾療法は、事前に定義されたトリガーが発生した場合に開始されることがあります。これには、切迫または実際の病的骨折、脊髄圧迫または悪化する脊椎不安定性、標準的管理にもかかわらず悪化する骨痛、骨関連事象リスクを実質的に増加させると判断される急速進行性骨破壊、または悪性高カルシウム血症が含まれます。

主要エンドポイントは、骨関連事象無増悪生存期間（SREFS）であり、無作為割り付けから最初の試験中骨関連事象またはあらゆる原因による死亡までの時間と定義されます。骨関連事象には、病的骨折、脊髄圧迫、骨病変への放射線療法、および骨病変に対する整形外科手術が含まれます。悪性高カルシウム血症は、拡張骨イベントとして別途記録されます。主要分析は6ヶ月時点で固定時間で計画され、24ヶ月まで追跡を継続します。

副次エンドポイントには、最初の骨関連事象までの時間、6ヶ月および12ヶ月時点での骨関連事象の累積発生率、Brief Pain Inventoryで測定される骨痛アウトカム、疼痛進行までの時間、鎮痛薬増強までの時間、EORTC QLQ-C30（オプションでQLQ-BM22またはQLQ-HCC18）を用いた生活の質アウトカム、12週時点での肝内客観的奏効率および肝内疾患制御率、肝内無増悪生存期間、全無増悪生存期間、全生存期間、有害事象の発生率および重症度、対照群におけるレスキュー骨修飾治療の頻度およびタイミングが含まれます。

ベースライン画像検査は、無作為割り付け前14日以内に完了しなければなりません。腫瘍画像検査は、最初の6ヶ月間は8週間毎、その後は疾患進行、死亡、追跡不能、または試験終了まで12週間毎に実施することが推奨されます。疼痛評価は、ベースライン、4週、8週、3ヶ月、および12ヶ月まで4週間毎に実施され、その後追跡期間中は8～12週間毎に実施されます。本試験には、骨関連事象に対する独立したブラインド化エンドポイント判定、および継続的な安全性監視のためのデータ・安全性監視委員会が含まれます。