Denosumab-strategie voor leverkanker met botmetastasen

Dit is een single-center, prospectieve, gerandomiseerde, open-label, blinded-endpoint (PROBE) verkennende fase 2 strategiestudie bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) en radiologisch of pathologisch bevestigde botmetastasen. In totaal zullen 50 deelnemers in een 1:1 verhouding gerandomiseerd worden naar ofwel vroege denosumab plus een vastgelegde uniforme PD-1-gebaseerde systemische therapie, of dezelfde PD-1-gebaseerde systemische therapie met een uitgestelde/reddende botmodificerende strategie.

De studie is ontworpen om te evalueren of een vroege denosumab-strategie botgerelateerde klinische uitkomsten bij HCC met botmetastasen kan verbeteren. De belangrijkste klinische vraag is niet of denosumab de kortetermijn intrahepatische radiografische respons verbetert, maar of vroege RANKL-remming skeletgerelateerde gebeurtenissen kan verminderen of uitstellen, pijnverergering kan uitstellen en de kwaliteit van leven kan verbeteren wanneer toegevoegd aan een uniforme PD-1-gebaseerde systemische therapie als ruggengraat.

De PD-1-gebaseerde systemische therapie als ruggengraat moet vastgelegd zijn vóór inclusie van de eerste deelnemer en consistent blijven gedurende de hele studie. Beide studiearmen ontvangen hetzelfde vastgelegde systemische regime, standaard ondersteunende zorg, analgesietherapie en klinisch noodzakelijke lokale behandeling voor botmetastasen. Het enige protocolgedefinieerde behandelingsverschil tussen de twee armen is of denosumab bij baseline wordt gestart.

Deelnemers gerandomiseerd naar de experimentele arm zullen denosumab 120 mg subcutaan elke 4 weken ontvangen, met correctie van hypocalciëmie vóór start van de behandeling en calcium/vitamine D-suppletie zoals aangegeven. Deelnemers gerandomiseerd naar de controlearm zullen bij baseline routinematig geen profylactische botmodificerende middelen ontvangen. Reddende botmodificerende therapie kan worden gestart wanneer vooraf gedefinieerde triggers optreden, zoals dreigende of daadwerkelijke pathologische fractuur, ruggenmergcompressie of verslechterende spinale instabiliteit, verslechterende botpijn ondanks standaardbehandeling, snel progressieve botdestructie waarvan wordt geoordeeld dat deze het risico op skeletgerelateerde gebeurtenissen aanzienlijk verhoogt, of maligne hypercalciëmie.

Het primaire eindpunt is skeletgerelateerde gebeurtenis-vrije overleving (SREFS), gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de eerste skeletgerelateerde gebeurtenis tijdens de studie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Skeletgerelateerde gebeurtenissen omvatten pathologische fractuur, ruggenmergcompressie, radiotherapie op een botlaesie en orthopedische chirurgie op een botlaesie. Maligne hypercalciëmie zal afzonderlijk worden geregistreerd als een uitgebreide botgebeurtenis. Een vaste-tijd sleutelanalyse is gepland op maand 6, met voortgezette follow-up tot en met maand 24.

Secundaire eindpunten omvatten tijd tot eerste skeletgerelateerde gebeurtenis; cumulatieve incidentie van skeletgerelateerde gebeurtenissen op 6 en 12 maanden; botpijnuitkomsten gemeten met de Brief Pain Inventory; tijd tot pijnprogressie; tijd tot analgesie-escalatie; kwaliteit-van-leven-uitkomsten met behulp van EORTC QLQ-C30 met optionele QLQ-BM22 of QLQ-HCC18; intrahepatische objectieve responsratio en intrahepatische ziektecontrole-ratio op week 12; intrahepatische progressievrije overleving, algehele progressievrije overleving en algehele overleving; incidentie en ernst van bijwerkingen; en de frequentie en timing van reddende botmodificerende behandeling in de controlearm.

Baseline beeldvorming moet worden voltooid binnen 14 dagen vóór randomisatie. Tumorbeeldvorming wordt aanbevolen elke 8 weken gedurende de eerste 6 maanden en elke 12 weken daarna tot ziekteprogressie, overlijden, verlies aan follow-up of studie-einde. Pijnbeoordelingen worden uitgevoerd bij baseline, week 4, week 8, maand 3, en elke 4 weken tot en met maand 12, daarna elke 8 tot 12 weken tijdens follow-up. De studie omvat onafhankelijke geblindeerde eindpuntadjudicatie voor skeletgerelateerde gebeurtenissen en een Data and Safety Monitoring Board voor voortdurende veiligheidstoezicht.