Strategia denosumabu w raku wątroby z przerzutami do kości

Jest to jednoośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie strategii fazy 2 z zaślepionym punktem końcowym (PROBE) u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) oraz radiologicznie lub patologicznie potwierdzonymi przerzutami do kości.
Łącznie 50 uczestników zostanie randomizowanych w stosunku 1:1 do wczesnego denosumabu plus zablokowanej jednolitej terapii systemowej opartej na PD-1 lub tej samej terapii systemowej opartej na PD-1 z opóźnioną/ratunkową strategią modyfikującą kości.

Badanie ma na celu ocenę, czy strategia wczesnego podawania denosumabu może poprawić kliniczne wyniki związane z kościami w HCC z przerzutami do kości.
Kluczowym pytaniem klinicznym nie jest to, czy denosumab poprawia krótkoterminową odpowiedź radiograficzną wewnątrzwątrobową, ale czy wczesne hamowanie RANKL może zmniejszyć lub opóźnić zdarzenia związane z szkieletem, opóźnić nasilenie bólu i poprawić jakość życia, gdy jest dodawane do jednolitej terapii systemowej opartej na PD-1.

Terapia systemowa oparta na PD-1 musi być zablokowana przed włączeniem pierwszego uczestnika i pozostawać spójna przez całe badanie.
Obie grupy badane otrzymują ten sam zablokowany schemat systemowy, standardową opiekę wspomagającą, terapię przeciwbólową i klinicznie niezbędne leczenie miejscowe przerzutów do kości.
Jedyną zdefiniowaną w protokole różnicą w leczeniu między obiema grupami jest to, czy denosumab jest rozpoczynany w punkcie wyjściowym.

Uczestnicy randomizowani do grupy eksperymentalnej będą otrzymywać denosumab 120 mg podskórnie co 4 tygodnie, z korekcją hipokalcemii przed rozpoczęciem leczenia i suplementacją wapnia/witaminy D według wskazań.
Uczestnicy randomizowani do grupy kontrolnej nie będą rutynowo otrzymywać profilaktycznych środków modyfikujących kości w punkcie wyjściowym.
Ratunkowa terapia modyfikująca kości może zostać rozpoczęta, gdy wystąpią zdefiniowane wcześniej czynniki wyzwalające, takie jak zbliżające się lub rzeczywiste złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego lub pogorszenie niestabilności kręgosłupa, nasilenie bólu kości pomimo standardowego postępowania, szybko postępujące niszczenie kości oceniane jako znacznie zwiększające ryzyko zdarzeń związanych z szkieletem lub złośliwa hiperkalcemia.

Pierwszym punktem końcowym jest przeżycie wolne od zdarzeń związanych z szkieletem (SREFS), zdefiniowane jako czas od randomizacji do pierwszego zdarzenia związanego z szkieletem w trakcie badania lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.
Zdarzenia związane z szkieletem obejmują złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego, radioterapię zmiany kostnej i operację ortopedyczną zmiany kostnej.
Złośliwa hiperkalcemia będzie rejestrowana oddzielnie jako rozszerzone zdarzenie kostne.
Planowana jest kluczowa analiza w ustalonym czasie w 6. miesiącu, z kontynuacją obserwacji do 24. miesiąca.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmują czas do pierwszego zdarzenia związanego z szkieletem; skumulowaną częstość zdarzeń związanych z szkieletem w 6 i 12 miesięcy; wyniki bólu kości mierzone za pomocą Krótkiego Kwestionariusza Bólu; czas do progresji bólu; czas do eskalacji leków przeciwbólowych; wyniki jakości życia przy użyciu EORTC QLQ-C30 z opcjonalnym QLQ-BM22 lub QLQ-HCC18; wewnątrzwątrobowy odsetek odpowiedzi obiektywnych i wewnątrzwątrobowy odsetek kontroli choroby w 12. tygodniu; wewnątrzwątrobowy czas przeżycia wolnego od progresji, całkowity czas przeżycia wolnego od progresji i całkowity czas przeżycia; częstość i ciężkość zdarzeń niepożądanych; oraz częstotliwość i czas ratunkowego leczenia modyfikującego kości w grupie kontrolnej.

Badania obrazowe w punkcie wyjściowym muszą zostać zakończone w ciągu 14 dni przed randomizacją.
Obrazowanie guza jest zalecane co 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy i co 12 tygodni następnie, aż do progresji choroby, zgonu, utraty z obserwacji lub zakończenia badania.
Oceny bólu są przeprowadzane w punkcie wyjściowym, w 4. tygodniu, 8. tygodniu, 3. miesiącu i co 4 tygodnie do 12. miesiąca, a następnie co 8 do 12 tygodni podczas obserwacji.
Badanie obejmuje niezależną, zaślepioną ocenę punktów końcowych dla zdarzeń związanych z szkieletem oraz Radę Monitorującą Dane i Bezpieczeństwo do bieżącego nadzoru bezpieczeństwa.