Denosumab-strategi for leverkræft med knoglemetastaser

Dette er en enkeltcenter, prospektiv, randomiseret, åben-label, blindet-endepunkt (PROBE) udforskende fase 2-strategistudie hos patienter med hepatocellulært karcinom (HCC) og radiologisk eller patologisk bekræftede knoglemetastaser. I alt 50 deltagere vil blive randomiseret i et 1:1-forhold til enten tidlig denosumab plus en låst uniform PD-1-baseret systemisk terapi eller den samme PD-1-baserede systemiske terapi med en forsinket/rednings knoglemodificerende strategi.

Studiet er designet til at evaluere, om en tidlig denosumab-strategi kan forbedre knoglerelaterede kliniske resultater ved HCC med knoglemetastaser. Det centrale kliniske spørgsmål er ikke, om denosumab forbedrer korttidens intrahepatiske radiografiske respons, men om tidlig RANKL-hæmning kan reducere eller forsinke skelettelaterede hændelser, forsinke smerteforværring og forbedre livskvalitet, når den tilføjes til en uniform PD-1-baseret systemisk terapi-rygrad.

Den PD-1-baserede systemiske terapi-rygrad skal være låst inden indskrivning af den første deltager og forblive konsekvent gennem hele studiet. Begge studiearme modtager den samme låste systemiske behandling, standard støttende pleje, analgetisk terapi og klinisk nødvendig lokalbehandling for knoglemetastaser. Den eneste protokoldfinede behandlingsforskel mellem de to arme er, om denosumab påbegyndes ved baseline.

Deltagere randomiseret til den eksperimentelle arm vil modtage denosumab 120 mg subkutant hver 4. uge, med korrektion af hypokalcemi før behandlingsstart og calcium/vitamin D-tilskud som angivet. Deltagere randomiseret til kontrolarmen vil ikke rutinemæssigt modtage profylaktiske knoglemodificerende midler ved baseline. Rednings knoglemodificerende terapi kan påbegyndes, når foruddefinerede udløsere forekommer, såsom forestående eller faktisk patologisk fraktur, rygmarvskompression eller forværret spinal instabilitet, forværret knoglesmerte trods standardbehandling, hurtigt progressiv knogleødelæggelse vurderet til væsentligt at øge risikoen for skelettelaterede hændelser, eller malign hyperkalcemi.

Det primære endepunkt er skelettelateret hændelsesfri overlevelse (SREFS), defineret som tiden fra randomisering til den første skelettelaterede hændelse i studiet eller død af enhver årsag. Skelettelaterede hændelser inkluderer patologisk fraktur, rygmarvskompression, stråleterapi til en knoglelæsion og ortopædisk kirurgi til en knoglelæsion. Malign hyperkalcemi vil blive registreret separat som en udvidet knoglehændelse. En fastsat-tid nøgleanalyse er planlagt ved måned 6, med fortsat opfølgning gennem måned 24.

Sekundære endepunkter inkluderer tid til første skelettelateret hændelse; kumulativ incidens af skelettelaterede hændelser ved 6 og 12 måneder; knoglesmerteresultater målt ved Brief Pain Inventory; tid til smerteprogression; tid til analgesisk eskalering; livskvalitetsresultater ved brug af EORTC QLQ-C30 med valgfri QLQ-BM22 eller QLQ-HCC18; intrahepatisk objektiv responsrate og intrahepatisk sygdomskontrollrate ved uge 12; intrahepatisk progressionsfri overlevelse, samlet progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse; forekomst og sværhedsgrad af bivirkninger; og hyppigheden og timingen af rednings knoglemodificerende behandling i kontrolarmen.

Baseline-billeddannelse skal være gennemført inden for 14 dage før randomisering. Tumorbilleddannelse anbefales hver 8. uge i de første 6 måneder og hver 12. uge derefter indtil sygdomsprogression, død, tab til opfølgning eller studieafslutning. Smertevurderinger udføres ved baseline, uge 4, uge 8, måned 3 og hver 4. uge gennem måned 12, derefter hver 8. til 12. uge under opfølgning. Studiet inkluderer uafhængig blindet endepunktsafgørelse for skelettelaterede hændelser og et Data og Sikkerheds Overvågningsråd for løbende sikkerhedsovervågning.