Denosumab-strategi för levercancer med skelettmetastaser

Detta är en encenterstudie, prospektiv, randomiserad, öppen, med blindad slutpunktsbedömning (PROBE), utforskande fas 2-strategistudie hos patienter med hepatocellulärt karcinom (HCC) och radiologiskt eller patologiskt bekräftade benmetastaser. Totalt 50 deltagare kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 till antingen tidig denosumab plus en fastställd enhetlig PD-1-baserad systemterapi eller samma PD-1-baserade systemterapi med en fördröjd/rescue benmodifierande strategi.

Studien är utformad för att utvärdera om en tidig denosumabstrategi kan förbättra benrelaterade kliniska utfall vid HCC med benmetastaser. Den centrala kliniska frågan är inte om denosumab förbättrar korttidsintrahepatisk radiografisk respons, utan om tidig RANKL-hämning kan minska eller fördröja skelettrelaterade händelser, fördröja smärtaförsämring och förbättra livskvalitet när den läggs till en enhetlig PD-1-baserad systemterapibas.

Den PD-1-baserade systemterapibasen måste vara fastställd före inkludering av den första deltagaren och förbli konsekvent under hela studien. Båda studiearmarna får samma fastställda systemregim, standardstödjande vård, analgesiterapi och kliniskt nödvändig lokal behandling för benmetastaser. Den enda protokollbestämda behandlingsskillnaden mellan de två armarna är om denosumab startas vid baslinjen.

Deltagare som randomiseras till experimentarm kommer att få denosumab 120 mg subkutant var 4:e vecka, med korrigering av hypokalcemi före behandlingsstart och kalcium/vitamin D-tillskott enligt indikation. Deltagare som randomiseras till kontrollarm kommer inte rutinmässigt att få profylaktiska benmodifierande läkemedel vid baslinjen. Rescue benmodifierande terapi kan initieras när fördefinierade utlösare inträffar, såsom förestående eller faktisk patologisk fraktur, ryggmärgskompression eller försämrad ryggstabilitet, försämrad bensmärta trots standardhantering, snabbt progressiv benförstöring som bedöms väsentligt öka risken för skelettrelaterade händelser, eller malign hyperkalcemi.

Primär slutpunkt är skelettrelaterad händelsefri överlevnad (SREFS), definierad som tiden från randomisering till första skelettrelaterade händelse i studien eller död av någon orsak. Skelettrelaterade händelser inkluderar patologisk fraktur, ryggmärgskompression, strålbehandling av en benläsion och ortopedisk kirurgi av en benläsion. Malign hyperkalcemi kommer att registreras separat som en utökad benhändelse. En fast tidpunkt för nyckelanalys är planerad vid månad 6, med fortsatt uppföljning genom månad 24.

Sekundära slutpunkter inkluderar tid till första skelettrelaterade händelse; kumulativ incidens av skelettrelaterade händelser vid 6 och 12 månader; bensmärtautfall mätta med Brief Pain Inventory; tid till smärtprogress; tid till analgesieskalering; livskvalitetsutfall med EORTC QLQ-C30 med valfri QLQ-BM22 eller QLQ-HCC18; intrahepatisk objektiv responsfrekvens och intrahepatisk sjukdomskontrollfrekvens vid vecka 12; intrahepatisk progressionsfri överlevnad, total progressionsfri överlevnad och total överlevnad; förekomst och svårighetsgrad av biverkningar; samt frekvens och tidpunkt för rescue benmodifierande behandling i kontrollarmen.

Baslinjeavbildning måste vara slutförd inom 14 dagar före randomisering. Tumöravbildning rekommenderas var 8:e vecka under de första 6 månaderna och var 12:e vecka därefter tills sjukdomsprogress, död, bortfall eller studiens slut. Smärtbedömningar utförs vid baslinje, vecka 4, vecka 8, månad 3 och var 4:e vecka genom månad 12, sedan var 8:e till 12:e vecka under uppföljning. Studien inkluderar oberoende blindad slutpunktsprövning för skelettrelaterade händelser och en Data and Safety Monitoring Board för löpande säkerhetsövervakning.