Stratégie au Denosumab pour le Cancer du Foie avec Métastases Osseuses

Il s'agit d'une étude stratégique exploratoire de phase 2, monocentrique, prospective, randomisée, ouverte, avec évaluation en aveugle des critères de jugement (PROBE), menée chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) présentant des métastases osseuses confirmées radiologiquement ou pathologiquement. Au total, 50 participants seront randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit un traitement précoce par denosumab associé à une thérapie systémique uniforme et fixée à base de PD-1, soit la même thérapie systémique à base de PD-1 avec une stratégie différée/de sauvetage de modification osseuse.

L'étude est conçue pour évaluer si une stratégie précoce de denosumab peut améliorer les résultats cliniques liés aux os dans le CHC avec métastases osseuses. La question clinique clé n'est pas de savoir si le denosumab améliore la réponse radiographique intrahépatique à court terme, mais plutôt si l'inhibition précoce de RANKL peut réduire ou retarder les événements squelettiques, retarder l'aggravation de la douleur et améliorer la qualité de vie lorsqu'elle est ajoutée à une thérapie systémique uniforme de base à base de PD-1.

La thérapie systémique de base à base de PD-1 doit être fixée avant l'inclusion du premier participant et rester constante tout au long de l'étude. Les deux bras de l'étude reçoivent le même régime systémique fixé, des soins de soutien standard, une thérapie analgésique et un traitement local cliniquement nécessaire pour les métastases osseuses. La seule différence de traitement définie par le protocole entre les deux bras est de savoir si le denosumab est initié à la baseline.

Les participants randomisés dans le bras expérimental recevront du denosumab 120 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, avec correction de l'hypocalcémie avant l'initiation du traitement et supplémentation en calcium/vitamine D si indiqué. Les participants randomisés dans le bras témoin ne recevront pas systématiquement d'agents de modification osseuse prophylactiques à la baseline. Une thérapie de modification osseuse de sauvetage pourra être initiée lorsque des déclencheurs prédéfinis surviennent, tels qu'une fracture pathologique imminente ou avérée, une compression médullaire ou une instabilité vertébrale aggravée, une aggravation de la douleur osseuse malgré une prise en charge standard, une destruction osseuse rapidement progressive jugée augmenter substantiellement le risque d'événement squelettique, ou une hypercalcémie maligne.

Le critère de jugement principal est la survie sans événement squelettique (SREFS), définie comme le temps entre la randomisation et le premier événement squelettique survenant pendant l'étude ou le décès quelle qu'en soit la cause. Les événements squelettiques comprennent la fracture pathologique, la compression médullaire, la radiothérapie sur une lésion osseuse et la chirurgie orthopédique sur une lésion osseuse. L'hypercalcémie maligne sera enregistrée séparément comme un événement osseux étendu. Une analyse clé à temps fixe est prévue au mois 6, avec un suivi continu jusqu'au mois 24.

Les critères de jugement secondaires comprennent le délai jusqu'au premier événement squelettique ; l'incidence cumulée des événements squelettiques à 6 et 12 mois ; les résultats sur la douleur osseuse mesurés par le Brief Pain Inventory ; le délai jusqu'à la progression de la douleur ; le délai jusqu'à l'escalade analgésique ; les résultats sur la qualité de vie utilisant l'EORTC QLQ-C30 avec optionnellement le QLQ-BM22 ou QLQ-HCC18 ; le taux de réponse objective intrahépatique et le taux de contrôle de la maladie intrahépatique à la semaine 12 ; la survie sans progression intrahépatique, la survie sans progression globale et la survie globale ; l'incidence et la gravité des événements indésirables ; et la fréquence et le moment du traitement de modification osseuse de sauvetage dans le bras témoin.

L'imagerie de baseline doit être réalisée dans les 14 jours précédant la randomisation. Une imagerie tumorale est recommandée toutes les 8 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie, le décès, la perte de suivi ou la fin de l'étude. Les évaluations de la douleur sont effectuées à la baseline, à la semaine 4, à la semaine 8, au mois 3, puis toutes les 4 semaines jusqu'au mois 12, puis toutes les 8 à 12 semaines pendant le suivi. L'étude comprend une adjudication indépendante en aveugle des critères de jugement pour les événements squelettiques et un Comité de Surveillance des Données et de la Sécurité pour la surveillance continue de la sécurité.