Denosumab-strategi for leverkreft med beinmetastaser

Dette er en enkelt-senter, prospektiv, randomisert, åpen-merket, blindet-endepunkt (PROBE) eksplorativ fase 2 strategistudie hos pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC) og radiologisk eller patologisk bekreftede knokkelfilialer. Totalt 50 deltakere vil bli randomisert i et 1:1-forhold til enten tidlig denosumab pluss en låst uniform PD-1-basert systemterapi eller den samme PD-1-baserte systemterapien med en forsinket/rednings knokkelforandrende strategi.

Studien er designet for å evaluere om en tidlig denosumab-strategi kan forbedre knoklerelaterte kliniske utfall ved HCC med knokkelfilialer. Det sentrale kliniske spørsmålet er ikke om denosumab forbedrer korttid intrahepatisk radiografisk respons, men om tidlig RANKL-hemming kan redusere eller forsinke skjelettrelaterte hendelser, forsinke smerteforverring og forbedre livskvalitet når den legges til en uniform PD-1-basert systemterapibakgrunn.

Den PD-1-baserte systemterapibakgrunnen må være låst før inkludering av den første deltakeren og forbli konsistent gjennom hele studien. Begge studiearmene mottar den samme låste systemregimen, standard støttebehandling, analgesisk terapi og klinisk nødvendig lokal behandling for knokkelfilialer. Den eneste protokoll-definerte behandlingsforskjellen mellom de to armene er om denosumab startes ved baseline.

Deltakere randomisert til eksperimentalarmen vil motta denosumab 120 mg subkutant hver 4. uke, med korreksjon av hypokalcemi før behandlingsstart og kalsium/vitamin D-tilskudd som indikert. Deltakere randomisert til kontrollarmen vil ikke rutinemessig motta profylaktiske knokkelforandrende midler ved baseline. Rednings knokkelforandrende terapi kan startes når forhåndsdefinerte utløsere oppstår, som forestående eller faktisk patologisk fraktur, ryggmargskompresjon eller forverret spinal ustabilitet, forverret knokkelsmerte til tross for standard behandling, raskt progressiv knokkeldestruksjon som vurderes å øke skjelettrelatert hendelsesrisiko betydelig, eller malign hyperkalcemi.

Primærendepunktet er skjelettrelatert hendelsesfri overlevelse (SREFS), definert som tiden fra randomisering til første skjelettrelatert hendelse i studien eller død av enhver årsak. Skjelettrelaterte hendelser inkluderer patologisk fraktur, ryggmargskompresjon, stråleterapi til en knokkel lesjon og ortopedisk kirurgi til en knokkel lesjon. Malign hyperkalcemi vil bli registrert separat som en utvidet knokkelhendelse. En fast-tids nøkkelanalyse er planlagt ved måned 6, med fortsatt oppfølging gjennom måned 24.

Sekundære endepunkter inkluderer tid til første skjelettrelatert hendelse; kumulativ forekomst av skjelettrelaterte hendelser ved 6 og 12 måneder; knokkelsmerteutfall målt av Brief Pain Inventory; tid til smerteprogresjon; tid til analgesisk eskalering; livskvalitetsutfall ved bruk av EORTC QLQ-C30 med valgfri QLQ-BM22 eller QLQ-HCC18; intrahepatisk objektiv responsrate og intrahepatisk sykdomskontrollrate ved uke 12; intrahepatisk progresjonsfri overlevelse, total progresjonsfri overlevelse og total overlevelse; forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger; og frekvens og timing av rednings knokkelforandrende behandling i kontrollarmen.

Baseline bildebehandling må være fullført innen 14 dager før randomisering. Tumorbildebehandling anbefales hver 8. uke i løpet av de første 6 månedene og hver 12. uke deretter inntil sykdomsprogresjon, død, tapt oppfølging eller studiens slutt. Smertevurderinger utføres ved baseline, uke 4, uke 8, måned 3 og hver 4. uke gjennom måned 12, deretter hver 8. til 12. uke under oppfølging. Studien inkluderer uavhengig blindet endepunktvurdering for skjelettrelaterte hendelser og et Data- og sikkerhetsovervåkingsutvalg for løpende sikkerhetsovervåkning.