Denosumab-Strategie für Leberkrebs mit Knochenmetastasen

Dies ist eine monozentrische, prospektive, randomisierte, offene, verbindete Endpunkt- (PROBE) explorative Phase-2-Strategiestudie bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) und radiologisch oder pathologisch bestätigten Knochenmetastasen.
Insgesamt 50 Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, entweder zu einer frühen Denosumab-Gabe plus einer festgelegten einheitlichen PD-1-basierten Systemtherapie oder zu derselben PD-1-basierten Systemtherapie mit einer verzögerten/Rescue-Knochenmodifikationsstrategie.

Die Studie ist darauf ausgelegt, zu bewerten, ob eine frühe Denosumab-Strategie die knochenbezogenen klinischen Ergebnisse bei HCC mit Knochenmetastasen verbessern kann.
Die zentrale klinische Frage ist nicht, ob Denosumab das kurzfristige intrahepatische radiologische Ansprechen verbessert, sondern ob eine frühe RANKL-Inhibition, zusätzlich zu einem einheitlichen PD-1-basierten Systemtherapie-Backbone, knochenbezogene Ereignisse reduzieren oder verzögern, eine Schmerzverschlechterung verzögern und die Lebensqualität verbessern kann.

Der PD-1-basierte Systemtherapie-Backbone muss vor der Rekrutierung des ersten Teilnehmers festgelegt werden und während der gesamten Studie konsistent bleiben.
Beide Studiengruppen erhalten dasselbe festgelegte Systemregime, Standard-Supportivtherapie, Analgetikatherapie und klinisch notwendige lokale Behandlung für Knochenmetastasen.
Der einzige protokollbedingte Behandlungsunterschied zwischen den beiden Gruppen ist, ob Denosumab zum Studienbeginn gestartet wird.

Teilnehmer, die der experimentellen Gruppe randomisiert werden, erhalten Denosumab 120 mg subkutan alle 4 Wochen, mit Korrektur einer Hypokalzämie vor Behandlungsbeginn und Kalzium-/Vitamin-D-Supplementierung nach Indikation.
Teilnehmer, die der Kontrollgruppe randomisiert werden, erhalten zu Studienbeginn routinemäßig keine prophylaktischen knochenmodifizierenden Wirkstoffe.
Eine Rescue-Knochenmodifikationstherapie kann eingeleitet werden, wenn vordefinierte Auslöser auftreten, wie drohende oder tatsächliche pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression oder zunehmende spinale Instabilität, zunehmende Knochenschmerzen trotz Standardbehandlung, schnell fortschreitender Knochenabbau, der das Risiko für knochenbezogene Ereignisse erheblich erhöht, oder maligne Hyperkalzämie.

Der primäre Endpunkt ist das Überleben ohne knochenbezogene Ereignisse (Skeletal-Related Event-Free Survival, SREFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten knochenbezogenen Ereignis während der Studie oder Tod aus jeglicher Ursache.
Knochenbezogene Ereignisse umfassen pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression, Strahlentherapie einer Knochenläsion und orthopädische Operation einer Knochenläsion.
Maligne Hyperkalzämie wird separat als erweitertes Knochenereignis erfasst.
Eine festgelegte Schlüsselanalyse ist für Monat 6 geplant, mit fortgesetzter Nachbeobachtung bis Monat 24.

Sekundäre Endpunkte umfassen die Zeit bis zum ersten knochenbezogenen Ereignis; kumulative Inzidenz knochenbezogener Ereignisse nach 6 und 12 Monaten; Knochenschmerzergebnisse gemessen durch den Brief Pain Inventory; Zeit bis zur Schmerzprogression; Zeit bis zur Analgetika-Eskalation; Lebensqualitätsergebnisse unter Verwendung von EORTC QLQ-C30 mit optional QLQ-BM22 oder QLQ-HCC18; intrahepatische objektive Ansprechrate und intrahepatische Krankheitskontrollrate in Woche 12; intrahepatisches progressionsfreies Überleben, gesamtes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben; Inzidenz und Schweregrad unerwünschter Ereignisse; sowie Häufigkeit und Zeitpunkt der Rescue-Knochenmodifikationsbehandlung in der Kontrollgruppe.

Die Basisbildgebung muss innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung abgeschlossen sein.
Eine Tumorbildgebung wird alle 8 Wochen während der ersten 6 Monate und danach alle 12 Wochen empfohlen, bis zum Krankheitsprogress, Tod, Verlust der Nachbeobachtung oder Studienende.
Schmerzbeurteilungen werden zu Studienbeginn, in Woche 4, Woche 8, Monat 3 und alle 4 Wochen bis Monat 12 durchgeführt, dann alle 8 bis 12 Wochen während der Nachbeobachtung.
Die Studie umfasst eine unabhängige verbindete Endpunktbegutachtung für knochenbezogene Ereignisse und ein Data and Safety Monitoring Board für die laufende Sicherheitsüberwachung.