德诺单抗治疗肝细胞癌骨转移的策略

这是一项针对肝细胞癌（HCC）且经影像学或病理学证实存在骨转移患者的单中心、前瞻性、随机、开放标签、盲态终点（PROBE）的探索性II期策略研究。 总计50名参与者将以1:1的比例随机分配至早期地诺单抗联合固定的统一PD-1为基础的系统治疗组，或相同的PD-1为基础的系统治疗联合延迟/补救性骨修饰策略组。

本研究旨在评估早期地诺单抗策略是否能改善伴有骨转移的HCC患者的骨相关临床结局。 关键的临床问题并非地诺单抗是否能改善短期肝内影像学反应，而是在统一的PD-1为基础的系统治疗基础上，早期RANKL抑制是否能减少或延迟骨骼相关事件、延缓疼痛恶化并提高生活质量。

基于PD-1的系统治疗基础方案必须在首名参与者入组前确定，并在整个研究期间保持一致。 两个研究组均接受相同的固定系统治疗方案、标准支持治疗、镇痛治疗以及临床必要的针对骨转移的局部治疗。 两组之间方案定义的治疗差异仅在于是否在基线时开始使用地诺单抗。

随机分配至实验组的参与者将每4周皮下注射地诺单抗120 mg，治疗前需纠正低钙血症，并根据指征补充钙剂/维生素D。 随机分配至对照组的参与者在基线时通常不常规接受预防性骨修饰剂治疗。 当发生预设触发事件时，可启动补救性骨修饰治疗，例如即将发生或已发生的病理性骨折、脊髓压迫或脊柱不稳定性恶化、标准治疗后骨痛仍恶化、快速进展的骨破坏（判定为显著增加骨骼相关事件风险）或恶性高钙血症。

主要终点是无骨骼相关事件生存期（SREFS），定义为从随机分组至首次发生研究期间骨骼相关事件或任何原因死亡的时间。 骨骼相关事件包括病理性骨折、脊髓压迫、针对骨病变的放射治疗以及针对骨病变的骨科手术。 恶性高钙血症将作为扩展性骨事件单独记录。 计划在第6个月进行固定时间点关键分析，并持续随访至第24个月。

次要终点包括：首次发生骨骼相关事件的时间；第6个月和第12个月时骨骼相关事件的累积发生率；通过简明疼痛量表评估的骨痛结局；疼痛进展时间；镇痛升级时间；使用EORTC QLQ-C30（可选QLQ-BM22或QLQ-HCC18）评估的生活质量结局；第12周时的肝内客观缓解率和肝内疾病控制率；肝内无进展生存期、总体无进展生存期和总生存期；不良事件的发生率和严重程度；以及对照组中补救性骨修饰治疗的频率和时机。

基线影像学检查必须在随机分组前14天内完成。 建议在前6个月内每8周进行一次肿瘤影像学评估，之后每12周一次，直至疾病进展、死亡、失访或研究结束。 疼痛评估在基线、第4周、第8周、第3个月进行，之后每4周一次直至第12个月，随访期间每8至12周一次。 本研究包括独立的盲态终点判定委员会对骨骼相关事件进行判定，并设有数据和安全监查委员会进行持续的安全性监督。