Estrategia con Denosumab para el Cáncer de Hígado con Metástasis Óseas

Este es un estudio de estrategia exploratorio de fase 2, prospectivo, aleatorizado, abierto, con evaluación de resultados cegada (PROBE), en un solo centro, en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) y metástasis óseas confirmadas radiológica o patológicamente. Un total de 50 participantes serán aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir denosumab precoz más una terapia sistémica uniforme basada en PD-1 fijada, o la misma terapia sistémica basada en PD-1 con una estrategia de modificación ósea retardada/de rescate.

El estudio está diseñado para evaluar si una estrategia con denosumab precoz puede mejorar los resultados clínicos relacionados con el hueso en el CHC con metástasis óseas. La pregunta clínica clave no es si el denosumab mejora la respuesta radiográfica intrahepática a corto plazo, sino si la inhibición temprana de RANKL puede reducir o retrasar los eventos relacionados con el esqueleto, retrasar el empeoramiento del dolor y mejorar la calidad de vida cuando se añade a una terapia sistémica uniforme basada en PD-1 como columna vertebral.

La terapia sistémica basada en PD-1 como columna vertebral debe fijarse antes de la inclusión del primer participante y mantenerse consistente durante todo el estudio. Ambos brazos del estudio reciben el mismo régimen sistémico fijado, los cuidados de soporte estándar, la terapia analgésica y el tratamiento local clínicamente necesario para las metástasis óseas. La única diferencia de tratamiento definida por el protocolo entre los dos brazos es si se inicia denosumab al inicio.

Los participantes aleatorizados al brazo experimental recibirán denosumab 120 mg por vía subcutánea cada 4 semanas, con corrección de la hipocalcemia antes del inicio del tratamiento y suplementación de calcio/vitamina D según corresponda. Los participantes aleatorizados al brazo control no recibirán rutinariamente agentes modificadores óseos profilácticos al inicio. Se puede iniciar terapia de modificación ósea de rescate cuando ocurran desencadenantes predefinidos, como fractura patológica inminente o real, compresión de la médula espinal o empeoramiento de la inestabilidad espinal, empeoramiento del dolor óseo a pesar del manejo estándar, destrucción ósea rápidamente progresiva que se considere que aumenta sustancialmente el riesgo de eventos relacionados con el esqueleto, o hipercalcemia maligna.

El criterio de valoración principal es la supervivencia libre de eventos relacionados con el esqueleto (SREFS), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento relacionado con el esqueleto durante el estudio o la muerte por cualquier causa. Los eventos relacionados con el esqueleto incluyen fractura patológica, compresión de la médula espinal, radioterapia a una lesión ósea y cirugía ortopédica a una lesión ósea. La hipercalcemia maligna se registrará por separado como un evento óseo extendido. Se planea un análisis clave en un tiempo fijo en el mes 6, con seguimiento continuo hasta el mes 24.

Los criterios de valoración secundarios incluyen el tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto; la incidencia acumulada de eventos relacionados con el esqueleto a los 6 y 12 meses; los resultados del dolor óseo medidos por el Inventario Breve del Dolor; el tiempo hasta la progresión del dolor; el tiempo hasta la escalada analgésica; los resultados de calidad de vida utilizando el EORTC QLQ-C30 con QLQ-BM22 o QLQ-HCC18 opcionales; la tasa de respuesta objetiva intrahepática y la tasa de control de la enfermedad intrahepática en la semana 12; la supervivencia libre de progresión intrahepática, la supervivencia libre de progresión general y la supervivencia global; la incidencia y gravedad de eventos adversos; y la frecuencia y el momento del tratamiento modificador óseo de rescate en el brazo control.

La imagen basal debe completarse dentro de los 14 días previos a la aleatorización. Se recomienda realizar imágenes del tumor cada 8 semanas durante los primeros 6 meses y cada 12 semanas a partir de entonces hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la pérdida de seguimiento o el final del estudio. Las evaluaciones del dolor se realizan al inicio, en la semana 4, la semana 8, el mes 3, y cada 4 semanas hasta el mes 12, luego cada 8 a 12 semanas durante el seguimiento. El estudio incluye una adjudicación independiente y cegada de los criterios de valoración para los eventos relacionados con el esqueleto y una Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad para la supervisión continua de la seguridad.