Strategie denosumabu u rakoviny jater s kostními metastázami

Toto je jednostředové, prospektivní, randomizované, otevřené, slepé hodnocení koncových bodů (PROBE) průzkumné studie fáze 2 u pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) a radiologicky nebo patologicky potvrzenými kostními metastázami. Celkem 50 účastníků bude randomizováno v poměru 1:1 buď k časnému podávání denosumabu plus uzamčené jednotné systémové terapie založené na PD-1, nebo k téže systémové terapii založené na PD-1 se zpožděnou/záchrannou strategií modifikace kostí.

Studie je navržena tak, aby vyhodnotila, zda může strategie časného podávání denosumabu zlepšit klinické výsledky související s kostmi u HCC s kostními metastázami. Klíčová klinická otázka není, zda denosumab zlepšuje krátkodobou intrahepatickou radiografickou odpověď, ale zda může časná inhibice RANKL při přidání k jednotné systémové terapii založené na PD-1 snížit nebo oddálit kostní příhody, oddálit zhoršení bolesti a zlepšit kvalitu života.

Základ systémové terapie založené na PD-1 musí být uzamčen před zařazením prvního účastníka a zůstat konzistentní po celou dobu studie. Obě ramena studie dostávají stejný uzamčený systémový režim, standardní podpůrnou péči, analgetickou terapii a klinicky nezbytnou lokální léčbu kostních metastáz. Jediný rozdíl v léčbě definovaný protokolem mezi oběma rameny je, zda je denosumab zahájen v základní linii.

Účastníci randomizovaní do experimentálního ramene budou dostávat denosumab 120 mg subkutánně každé 4 týdny, s korekcí hypokalcemie před zahájením léčby a suplementací vápníku/vitaminu D podle potřeby. Účastníci randomizovaní do kontrolního ramene v základní linii rutinně nedostávají profylaktické látky modifikující kost. Záchranná terapie modifikující kost může být zahájena při výskytu předdefinovaných spouštěčů, jako je hrozící nebo skutečná patologická fraktura, komprese míchy nebo zhoršení spinální nestability, zhoršení kostní bolesti navzdory standardní léčbě, rychle progresivní kostní destrukce hodnocená jako významně zvyšující riziko kostní příhody, nebo maligní hyperkalcemie.

Primárním koncovým bodem je přežití bez kostních příhod (SREFS), definované jako čas od randomizace k první kostní příhodě během studie nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Kostní příhody zahrnují patologickou frakturu, kompresi míchy, radiační terapii kostní léze a ortopedickou operaci kostní léze. Maligní hyperkalcemie bude zaznamenána samostatně jako rozšířená kostní příhoda. Klíčová analýza s pevným časovým bodem je plánována na měsíc 6, s pokračujícím sledováním až do měsíce 24.

Sekundární koncové body zahrnují čas do první kostní příhody; kumulativní incidenci kostních příhod v 6 a 12 měsících; výsledky kostní bolesti měřené pomocí Krátkého inventáře bolesti; čas do progrese bolesti; čas do eskalace analgetik; výsledky kvality života pomocí EORTC QLQ-C30 s volitelným QLQ-BM22 nebo QLQ-HCC18; intrahepatickou míru objektivní odpovědi a intrahepatickou míru kontroly onemocnění v týdnu 12; intrahepatické přežití bez progrese, celkové přežití bez progrese a celkové přežití; incidenci a závažnost nežádoucích příhod; a četnost a načasování záchranné léčby modifikující kost v kontrolním rameni.

Základní zobrazování musí být dokončeno do 14 dnů před randomizací. Zobrazování nádoru se doporučuje každých 8 týdnů během prvních 6 měsíců a každých 12 týdnů poté, až do progrese onemocnění, úmrtí, ztráty sledování nebo konce studie. Hodnocení bolesti se provádí v základní linii, v týdnu 4, týdnu 8, měsíci 3 a každé 4 týdny až do měsíce 12, poté každých 8 až 12 týdnů během sledování. Studie zahrnuje nezávislé slepé posouzení koncových bodů pro kostní příhody a Výbor pro data a bezpečnost pro průběžný dohled nad bezpečností.