Стратегия применения деносумаба при раке печени с костными метастазами

Это одноцентровое, проспективное, рандомизированное, открытое, с замаскированной конечной точкой (PROBE) исследование 2-й фазы по изучению стратегии у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) и рентгенологически или патологически подтвержденными костными метастазами. Всего 50 участников будут рандомизированы в соотношении 1:1 либо в группу раннего деносумаба плюс фиксированная системная терапия на основе PD-1, либо в группу той же системной терапии на основе PD-1 с отсроченной/спасательной костно-модифицирующей стратегией.

Исследование предназначено для оценки того, может ли стратегия раннего применения деносумаба улучшить костные клинические исходы при ГЦК с костными метастазами. Ключевой клинический вопрос заключается не в том, улучшает ли деносумаб краткосрочный внутрипеченочный рентгенологический ответ, а в том, может ли раннее ингибирование RANKL, добавленное к унифицированной системной терапии на основе PD-1, снизить или отсрочить скелетные осложнения, отсрочить усиление боли и улучшить качество жизни.

Базовая системная терапия на основе PD-1 должна быть зафиксирована до включения первого участника и оставаться неизменной на протяжении всего исследования. Обе исследуемые группы получают одинаковую фиксированную системную схему лечения, стандартную поддерживающую терапию, анальгетическую терапию и клинически необходимое местное лечение костных метастазов. Единственное различие в лечении между двумя группами, определенное протоколом, заключается в том, начинается ли введение деносумаба на исходном уровне.

Участники, рандомизированные в экспериментальную группу, будут получать деносумаб 120 мг подкожно каждые 4 недели, с коррекцией гипокальциемии перед началом лечения и добавлением кальция/витамина D по показаниям. Участники, рандомизированные в контрольную группу, на исходном уровне не будут регулярно получать профилактические костно-модифицирующие препараты. Спасательная костно-модифицирующая терапия может быть начата при возникновении заранее определенных триггеров, таких как надвигающийся или фактический патологический перелом, компрессия спинного мозга или ухудшение спинальной нестабильности, усиление костной боли, несмотря на стандартное лечение, быстро прогрессирующее костное разрушение, которое, по оценкам, существенно увеличивает риск скелетных осложнений, или злокачественная гиперкальциемия.

Первичной конечной точкой является выживаемость без скелетных осложнений (SREFS), определяемая как время от рандомизации до первого скелетного осложнения в ходе исследования или смерти от любой причины. Скелетные осложнения включают патологический перелом, компрессию спинного мозга, лучевую терапию костного поражения и ортопедическую операцию на костном поражении. Злокачественная гиперкальциемия будет регистрироваться отдельно как расширенное костное событие. Ключевой анализ в фиксированный момент времени запланирован на 6-й месяц с продолжением наблюдения до 24-го месяца.

Вторичные конечные точки включают время до первого скелетного осложнения; кумулятивную частоту скелетных осложнений на 6-м и 12-м месяцах; исходы костной боли, измеряемые с помощью Краткого опросника боли; время до прогрессирования боли; время до усиления анальгетической терапии; исходы качества жизни с использованием EORTC QLQ-C30 с дополнительными QLQ-BM22 или QLQ-HCC18; частоту объективного ответа внутрипеченочных поражений и частоту контроля внутрипеченочного заболевания на 12-й неделе; выживаемость без прогрессирования внутрипеченочных поражений, общую выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость; частоту и тяжесть нежелательных явлений; а также частоту и сроки назначения спасательной костно-модифицирующей терапии в контрольной группе.

Исходная визуализация должна быть завершена в течение 14 дней до рандомизации. Визуализацию опухоли рекомендуется проводить каждые 8 недель в течение первых 6 месяцев и каждые 12 недель после этого до прогрессирования заболевания, смерти, потери для наблюдения или окончания исследования. Оценка боли проводится на исходном уровне, на 4-й и 8-й неделях, на 3-м месяце и каждые 4 недели до 12-го месяца, затем каждые 8–12 недель в период наблюдения. Исследование включает независимую замаскированную оценку конечных точек для скелетных осложнений и Совет по мониторингу данных и безопасности для постоянного контроля безопасности.