Strategia del Denosumab per il Tumore del Fegato con Metastasi Ossee

Questo è uno studio strategico esplorativo di fase 2, monocentrico, prospettico, randomizzato, in aperto, con endpoint in cieco (PROBE), condotto in pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) e metastasi ossee confermate radiologicamente o patologicamente. Un totale di 50 partecipanti sarà randomizzato in un rapporto 1:1 a ricevere denosumab precoce più una terapia sistemica uniforme basata su PD-1 (bloccata) oppure la stessa terapia sistemica basata su PD-1 con una strategia di modifica ossea ritardata/di salvataggio.

Lo studio è progettato per valutare se una strategia precoce con denosumab possa migliorare gli esiti clinici correlati all'osso nell'HCC con metastasi ossee. La domanda clinica chiave non è se il denosumab migliori la risposta radiografica intraepatica a breve termine, ma se l'inibizione precoce di RANKL possa ridurre o ritardare gli eventi scheletrici correlati, ritardare il peggioramento del dolore e migliorare la qualità della vita quando aggiunta a uno schema di terapia sistemica uniforme basato su PD-1.

Lo schema di terapia sistemica basato su PD-1 deve essere bloccato prima dell'arruolamento del primo partecipante e rimanere consistente per tutta la durata dello studio. Entrambi i bracci dello studio ricevono lo stesso regime sistemico bloccato, cure di supporto standard, terapia analgesica e trattamento locale clinicamente necessario per le metastasi ossee. L'unica differenza di trattamento definita dal protocollo tra i due bracci è se il denosumab viene iniziato al basale.

I partecipanti randomizzati al braccio sperimentale riceveranno denosumab 120 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane, con correzione dell'ipocalcemia prima dell'inizio del trattamento e supplementazione di calcio/vitamina D come indicato. I partecipanti randomizzati al braccio di controllo non riceveranno abitualmente agenti modificanti l'osso profilattici al basale. La terapia di modifica ossea di salvataggio può essere iniziata quando si verificano trigger predefiniti, come frattura patologica imminente o effettiva, compressione del midollo spinale o peggioramento dell'instabilità spinale, peggioramento del dolore osseo nonostante la gestione standard, distruzione ossea rapidamente progressiva giudicata in grado di aumentare sostanzialmente il rischio di eventi scheletrici correlati, o ipercalcemia maligna.

L'endpoint primario è la sopravvivenza libera da eventi scheletrici (SREFS), definita come il tempo dalla randomizzazione al primo evento scheletrico correlato in studio o alla morte per qualsiasi causa. Gli eventi scheletrici correlati includono frattura patologica, compressione del midollo spinale, radioterapia su una lesione ossea e chirurgia ortopedica su una lesione ossea. L'ipercalcemia maligna sarà registrata separatamente come evento osseo esteso. Un'analisi chiave a tempo fisso è pianificata al mese 6, con follow-up continuato fino al mese 24.

Gli endpoint secondari includono il tempo al primo evento scheletrico correlato; l'incidenza cumulativa di eventi scheletrici correlati a 6 e 12 mesi; gli esiti del dolore osseo misurati con il Brief Pain Inventory; il tempo alla progressione del dolore; il tempo all'escalation analgesica; gli esiti sulla qualità della vita utilizzando l'EORTC QLQ-C30 con opzionale QLQ-BM22 o QLQ-HCC18; il tasso di risposta obiettiva intraepatica e il tasso di controllo della malattia intraepatica alla settimana 12; la sopravvivenza libera da progressione intraepatica, la sopravvivenza libera da progressione globale e la sopravvivenza globale; l'incidenza e la gravità degli eventi avversi; e la frequenza e la tempistica del trattamento di modifica ossea di salvataggio nel braccio di controllo.

L'imaging basale deve essere completato entro 14 giorni prima della randomizzazione. Si raccomanda l'imaging tumorale ogni 8 settimane durante i primi 6 mesi e ogni 12 settimane successivamente fino a progressione della malattia, morte, perdita al follow-up o fine dello studio. Le valutazioni del dolore vengono eseguite al basale, alla settimana 4, alla settimana 8, al mese 3 e ogni 4 settimane fino al mese 12, poi ogni 8-12 settimane durante il follow-up. Lo studio include un'adjudicazione indipendente in cieco degli endpoint per gli eventi scheletrici correlati e un Data and Safety Monitoring Board per la sorveglianza continua della sicurezza.