Estratégia de Denosumab para Cancro do Fígado com Metástases Ósseas

Este é um estudo de estratégia exploratório de fase 2, monocêntrico, prospetivo, randomizado, de etiqueta aberta, com endpoint cego (PROBE), em doentes com carcinoma hepatocelular (CHC) e metástases ósseas confirmadas radiologicamente ou patologicamente. Um total de 50 participantes será randomizado numa proporção de 1:1 para receber denosumabe precoce mais uma terapia sistémica uniforme baseada em PD-1 bloqueada ou a mesma terapia sistémica baseada em PD-1 com uma estratégia de modificação óssea tardia/de resgate.

O estudo foi concebido para avaliar se uma estratégia precoce com denosumabe pode melhorar os resultados clínicos relacionados com os ossos no CHC com metástases ósseas. A questão clínica principal não é se o denosumabe melhora a resposta radiográfica intra-hepática a curto prazo, mas sim se a inibição precoce de RANKL pode reduzir ou atrasar eventos relacionados com o esqueleto, atrasar o agravamento da dor e melhorar a qualidade de vida quando adicionada a uma terapia sistémica uniforme baseada em PD-1.

A terapia sistémica baseada em PD-1 deve ser bloqueada antes do recrutamento do primeiro participante e manter-se consistente durante todo o estudo. Ambos os braços do estudo recebem o mesmo regime sistémico bloqueado, cuidados de suporte padrão, terapia analgésica e tratamento local clinicamente necessário para as metástases ósseas. A única diferença de tratamento definida pelo protocolo entre os dois braços é se o denosumabe é iniciado na linha de base.

Os participantes randomizados para o braço experimental receberão denosumabe 120 mg por via subcutânea a cada 4 semanas, com correção da hipocalcemia antes do início do tratamento e suplementação de cálcio/vitamina D conforme indicado. Os participantes randomizados para o braço de controlo não receberão rotineiramente agentes modificadores ósseos profiláticos na linha de base. A terapia modificadora óssea de resgate pode ser iniciada quando ocorrem gatilhos predefinidos, tais como fratura patológica iminente ou real, compressão da medula espinhal ou agravamento da instabilidade espinhal, agravamento da dor óssea apesar da gestão padrão, destruição óssea rapidamente progressiva considerada aumentar substancialmente o risco de eventos relacionados com o esqueleto, ou hipercalcemia maligna.

O endpoint primário é a sobrevivência livre de eventos relacionados com o esqueleto (SREFS), definida como o tempo desde a randomização até ao primeiro evento relacionado com o esqueleto durante o estudo ou morte por qualquer causa. Os eventos relacionados com o esqueleto incluem fratura patológica, compressão da medula espinhal, radioterapia a uma lesão óssea e cirurgia ortopédica a uma lesão óssea. A hipercalcemia maligna será registada separadamente como um evento ósseo estendido. Uma análise-chave em tempo fixo está planeada para o mês 6, com seguimento contínuo até ao mês 24.

Os endpoints secundários incluem o tempo até ao primeiro evento relacionado com o esqueleto; incidência cumulativa de eventos relacionados com o esqueleto aos 6 e 12 meses; resultados da dor óssea medidos pelo Brief Pain Inventory; tempo até à progressão da dor; tempo até à escalada analgésica; resultados de qualidade de vida utilizando o EORTC QLQ-C30 com QLQ-BM22 ou QLQ-HCC18 opcionais; taxa de resposta objetiva intra-hepática e taxa de controlo da doença intra-hepática na semana 12; sobrevivência livre de progressão intra-hepática, sobrevivência livre de progressão global e sobrevivência global; incidência e gravidade de eventos adversos; e a frequência e momento do tratamento modificador ósseo de resgate no braço de controlo.

A imagiologia de base deve ser concluída nos 14 dias anteriores à randomização. Recomenda-se imagiologia tumoral a cada 8 semanas durante os primeiros 6 meses e a cada 12 semanas a partir daí até progressão da doença, morte, perda de seguimento ou fim do estudo. As avaliações da dor são realizadas na linha de base, semana 4, semana 8, mês 3 e a cada 4 semanas até ao mês 12, depois a cada 8 a 12 semanas durante o seguimento. O estudo inclui adjudicação independente cega de endpoints para eventos relacionados com o esqueleto e um Conselho de Monitorização de Dados e Segurança para supervisão contínua da segurança.