パンキャンサーリンパ節転移に対する免疫療法の有効性と影響因子に関する実世界研究。

本試験は、中山大学孫逸仙記念病院で実施された単施設後ろ向き観察研究であり、病院の倫理委員会により承認されました（承認番号：SYSKY-2026-278-01）。 本研究は、パンがんリンパ節転移患者における免疫チェックポイント阻害薬（ICI）免疫療法の有効性を体系的に評価し、有効性に影響を与える因子、特にβ遮断薬使用が転移リンパ節の免疫療法への反応に及ぼす調節効果を探求することを目的としています。

1. 研究背景 リンパ節転移は、様々な悪性固形腫瘍の進行における重要な段階であり、患者の予後不良の独立した危険因子です。 近年、PD-1/PD-L1阻害薬を代表とする免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、複数の進行がん患者の生存率を著しく改善し、悪性腫瘍の中核的な治療法となっています。 しかしながら、転移リンパ節の免疫療法への反応は、原発腫瘍の反応としばしば一致せず、有効性はがん種によって大きく異なります。 現在、関連する研究の多くは原発腫瘍の有効性に焦点を当てており、転移リンパ節の免疫療法への反応に焦点を当てた体系的パンがん分析は不足しています。 さらに、前臨床および臨床研究により、β遮断薬は腫瘍免疫微小環境を調節し、免疫療法の抗腫瘍効果を増強し、患者の予後を改善できることが示されています。 しかしながら、β遮断薬がパンがん集団における転移リンパ節の免疫療法への反応を改善できるかどうかは、体系的に検証されていません。 本研究は、免疫療法を受けたリンパ節転移を有する大規模サンプルのパンがん患者を対象としたリアルワールド後ろ向き解析を行うことで、このギャップを埋めるものです。

2. 研究目的 主要目的 パンがんリンパ節転移患者におけるICI免疫療法後の転移リンパ節（N病期）および原発腫瘍（T病期）の客観的奏効率（ORR）を評価すること。

   免疫療法中にβ遮断薬を受けた患者と受けなかった患者の間で、転移リンパ節のORRの差を比較すること。

   副次目的 同一患者における原発腫瘍と転移リンパ節の治療反応の一致性を分析すること。

   免疫療法後のT病期、N病期、および全体のTNM病期のダウンステージング率、ならびにTおよびNレベルでの疾患制御率（DCR）を算出すること。

   転移リンパ節のORRに関連する臨床因子（がん種、ベースライン病期、治療ライン、併用療法、局所治療、ベースライン検査指標など）を探求すること。

   探索目的 β遮断薬使用のタイミングと期間と転移リンパ節のORRとの相関関係を分析すること。

   異なるがん種（膀胱がん、肺がん、大腸がんなど）におけるβ遮断薬の転移リンパ節ORRへの効果についてサブグループ解析を実施すること。

   無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、リンパ節進行までの時間を含む患者の長期的臨床転帰を評価すること。

3. 研究デザイン 本研究は後ろ向きコホート研究デザインを採用します。 2018年1月から2025年12月までに中山大学孫逸仙記念病院でICI免疫療法を受けた患者の臨床データを後ろ向きに収集し、適格基準と除外基準に従って適格患者をスクリーニングします。 推定サンプルサイズは5000例以上です。 患者は、免疫療法中にβ遮断薬を使用したかどうかによって2群に分けられます：β遮断薬併用免疫療法群と免疫療法単独対照群。 すべてのデータは、病院の電子カルテシステム、画像システム、およびフォローアップシステムから収集され、倫理的要件に従って患者のプライバシーを保護するために匿名化されます。

4. 研究対象集団 適格基準 組織病理学的または細胞学的に確認された悪性固形腫瘍（非小細胞肺がん、小細胞肺がん、胃がん、大腸がん、膀胱がん、乳がん、食道がん、肝がん、膵がん、黒色腫など）。

   造影CT、MRI、PET-CT、または病理検査により確認された領域または遠隔リンパ節転移。

   少なくとも1サイクルのICI免疫療法（単剤療法または併用療法）を受けており、明確な治療開始時期とレジメン記録があること。

   完全な臨床診断、治療、有効性評価、およびフォローアップ記録があり、免疫療法前のベースライン画像と、免疫療法後のTおよびN病期評価のための少なくとも1回の画像再検査が利用可能であること。

   RECIST 1.1基準に従って評価可能な腫瘍病変。

   カルテにβ遮断薬使用の明確な記録があること。

   年齢18歳以上、性別不問。

   除外基準 ICI療法が1サイクル未満、有効性が評価不能、または投薬時間/レジメン情報が欠落している場合。

   分析に必要な主要データが欠落している不完全な臨床記録。

   他の同時性または異時性悪性腫瘍を合併している場合。

   ICI療法前に他の抗腫瘍免疫療法（養子細胞療法、腫瘍ワクチンなど）を受けた場合。

   リンパ節転移の診断が不明確、または転移リンパ節病変の位置特定/評価が不可能な場合。

   妊婦、またはデータの匿名化が不可能、または倫理的およびデータコンプライアンス要件を満たさない患者。

   画像で原発腫瘍とリンパ節病変の変化を区別できない場合。

5. データ収集とフォローアップ

   電子カルテシステムから以下のデータを収集します：

   患者基本情報：年齢、性別、喫煙歴、併存疾患など。腫瘍関連情報：がん種、ベースラインTNM病期、原発腫瘍部位、リンパ節転移部位など。

   治療関連情報：ICIレジメン、治療ライン、併用療法（化学療法、分子標的療法など）、局所治療（手術、放射線療法など）、β遮断薬使用（種類、用量、期間、免疫療法に対する使用タイミング）など。

   有効性評価データ：ベースラインおよび免疫療法後の画像報告、TおよびN病期の変化、ORR、DCRなど。

   フォローアップデータ：PFS、OS、リンパ節進行までの時間、有害事象など。 すべての患者は2026年12月までフォローアップされ、フォローアップデータは外来再検査記録、入院記録、および電話フォローアップから取得されます。

6. 統計解析 すべての統計解析はRソフトウェア（バージョン4.3.1）およびSPSS（バージョン26.0）を使用して行われます。 カテゴリカル変数は頻度とパーセンテージで表され、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を使用して比較されます。 連続変数は平均±標準偏差または中央値（四分位範囲）で表され、t検定またはマン・ホイットニーのU検定を使用して比較されます。 TおよびN病期のORRおよびDCRが算出され、β遮断薬群と対照群の間の差が比較されます。 TおよびN有効性の一致性はカッパ係数を使用して評価されます。 単変量および多変量ロジスティック回帰分析を使用して、転移リンパ節のORRの独立した影響因子を探求します。 生存解析はカプラン・マイヤー法を使用して行われ、群間の差はログランク検定を使用して比較されます。 がん種、β遮断薬の種類などに従ってサブグループ解析が行われます。 両側P値＜0.05が統計学的に有意とみなされます。
7. 倫理的配慮 本研究は中山大学孫逸仙記念病院倫理委員会により承認されています（承認番号：SYSKY-2026-278-01）。 後ろ向き観察研究として、インフォームド・コンセントの要件は倫理委員会により免除されています。 すべての患者データは厳重に匿名化、暗号化、保存され、研究チームのみがデータにアクセスでき、患者のプライバシー保護とヘルシンキ宣言および関連する倫理ガイドラインの遵守が確保されます。