Реальное исследование эффективности и влияющих факторов иммунотерапии при панканцерных метастазах в лимфатические узлы.

Это одноцентровое ретроспективное наблюдательное исследование, проведенное в Мемориальной больнице Сунь Ятсена Университета Сунь Ятсена, одобренное Этическим комитетом больницы (Номер одобрения: SYSKY-2026-278-01). Цель исследования — систематически оценить эффективность иммунотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ) у пациентов с пан-раковыми метастазами в лимфатических узлах и изучить факторы, влияющие на эффективность, в частности регулирующий эффект применения β-блокаторов на ответ метастатических лимфатических узлов на иммунотерапию.

1. Обоснование исследования Метастазирование в лимфатические узлы является критической стадией прогрессирования различных злокачественных солидных опухолей и независимым фактором риска неблагоприятного прогноза у пациентов. В последние годы ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ), представленные ингибиторами PD-1/PD-L1, значительно улучшили выживаемость пациентов с множественными распространенными формами рака, став основным методом лечения злокачественных опухолей. Однако ответ метастатических лимфатических узлов на иммунотерапию часто не соответствует ответу первичных опухолей, а эффективность сильно варьируется среди различных типов рака. В настоящее время большинство соответствующих исследований сосредоточены на эффективности первичных опухолей, и отсутствует систематический пан-раковый анализ, посвященный ответу метастатических лимфатических узлов на иммунотерапию. Кроме того, доклинические и клинические исследования показали, что β-блокаторы могут регулировать опухолевую иммунную микроокружение, усиливать противоопухолевый эффект иммунотерапии и улучшать прогноз пациентов. Однако вопрос о том, могут ли β-блокаторы улучшить ответ метастатических лимфатических узлов на иммунотерапию в пан-раковых популяциях, систематически не подтвержден. Данное исследование заполняет этот пробел, проводя ретроспективный анализ реальной клинической практики на большой выборке пан-раковых пациентов с метастазами в лимфатических узлах, получавших иммунотерапию.

2. Цели исследования Основные цели Оценить объективный показатель ответа (ОРП) метастатических лимфатических узлов (стадия N) и первичных опухолей (стадия T) у пациентов с пан-раковыми метастазами в лимфатических узлах после иммунотерапии ИКТ.

   Сравнить разницу в ОРП метастатических лимфатических узлов между пациентами, получавшими β-блокаторы во время иммунотерапии, и теми, кто их не получал.

   Второстепенные цели Проанализировать согласованность терапевтического ответа между первичными опухолями и метастатическими лимфатическими узлами у одного и того же пациента.

   Рассчитать частоту снижения стадии T, стадии N и общей стадии TNM после иммунотерапии, а также показатель контроля заболевания (ПКЗ) на уровнях T и N.

   Изучить клинические факторы (включая тип рака, исходную стадию, линию лечения, комбинированную терапию, локальное лечение, исходные лабораторные показатели и т.д.), связанные с ОРП метастатических лимфатических узлов.

   Исследовательские цели Проанализировать корреляцию между временем и продолжительностью применения β-блокаторов и ОРП метастатических лимфатических узлов.

   Провести анализ подгрупп влияния β-блокаторов на ОРП метастатических лимфатических узлов при различных типах рака (таких как рак мочевого пузыря, рак легких, колоректальный рак и т.д.).

   Оценить долгосрочные клинические исходы пациентов, включая выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ) и время до прогрессирования лимфатических узлов.

3. Дизайн исследования Данное исследование использует дизайн ретроспективного когортного исследования. Мы ретроспективно соберем клинические данные пациентов, получавших иммунотерапию ИКТ в Мемориальной больнице Сунь Ятсена Университета Сунь Ятсена с января 2018 года по декабрь 2025 года, и отберем соответствующих критериям пациентов в соответствии с критериями включения и исключения. Расчетный размер выборки составляет не менее 5000 случаев. Пациенты будут разделены на две группы в зависимости от того, использовали ли они β-блокаторы во время иммунотерапии: группа комбинированной терапии β-блокаторами с иммунотерапией и контрольная группа только иммунотерапии. Все данные будут собраны из электронной системы медицинских записей больницы, системы визуализации и системы наблюдения, а также будут обезличены для защиты конфиденциальности пациентов в соответствии с этическими требованиями.

4. Исследуемая популяция Критерии включения Гистопатологически или цитологически подтвержденные злокачественные солидные опухоли (включая немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак желудка, колоректальный рак, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак пищевода, рак печени, рак поджелудочной железы, меланому и т.д.).

   Подтвержденные региональные или отдаленные метастазы в лимфатические узлы с помощью КТ с контрастированием, МРТ, ПЭТ-КТ или патологического исследования.

   Получили не менее 1 цикла иммунотерапии ИКТ (монотерапия или комбинированная терапия) с четкими записями времени начала лечения и схемы.

   Полные клинические записи о диагностике, лечении, оценке эффективности и наблюдении, с доступными исходными изображениями до иммунотерапии и как минимум одним повторным исследованием после иммунотерапии для оценки стадий T и N.

   Оцениваемые опухолевые поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1. Четкие записи о применении β-блокаторов в медицинских картах. Возраст ≥18 лет, независимо от пола. Критерии исключения Менее 1 цикла терапии ИКТ, неоцениваемая эффективность или отсутствие информации о времени/схеме приема лекарств.

   Неполные клинические записи с отсутствием ключевых данных, необходимых для анализа. Осложненные другими синхронными или метахронными злокачественными опухолями. Получали другую противоопухолевую иммунотерапию (например, адаптивную клеточную терапию, опухолевую вакцину и т.д.) до терапии ИКТ.

   Неясный диагноз метастазов в лимфатические узлы или нелокализуемые/неоцениваемые метастатические поражения лимфатических узлов.

   Беременные женщины или пациенты, чьи данные не могут быть обезличены или соответствовать этическим требованиям и требованиям соответствия данных.

   Визуализация не позволяет различить изменения первичных опухолей и поражений лимфатических узлов.

5. Сбор данных и наблюдение

   Мы соберем следующие данные из электронной системы медицинских записей:

   Основная информация о пациенте: возраст, пол, история курения, сопутствующие заболевания и т.д. Информация об опухоли: тип рака, исходная стадия TNM, локализация первичной опухоли, локализация метастазов в лимфатических узлах и т.д.

   Информация, связанная с лечением: схема ИКТ, линия лечения, комбинированная терапия (химиотерапия, таргетная терапия и т.д.), локальное лечение (хирургия, лучевая терапия и т.д.), применение β-блокаторов (тип, дозировка, продолжительность, время применения относительно иммунотерапии) и т.д.

   Данные оценки эффективности: отчеты по визуализации до и после иммунотерапии, изменения стадий T и N, ОРП, ПКЗ и т.д.

   Данные наблюдения: ВБП, ОВ, время до прогрессирования лимфатических узлов, нежелательные явления и т.д. Все пациенты будут находиться под наблюдением до декабря 2026 года, и данные наблюдения будут получены из записей повторных обследований в амбулаторных условиях, стационарных записей и телефонного наблюдения.

6. Статистический анализ Весь статистический анализ будет выполнен с использованием программного обеспечения R (версия 4.3.1) и SPSS (версия 26.0). Категориальные переменные будут выражены в виде частоты и процента и сравнены с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Непрерывные переменные будут выражены как среднее ± стандартное отклонение или медиана (межквартильный размах) и сравнены с использованием t-критерия или критерия Манна-Уитни. Будут рассчитаны ОРП и ПКЗ стадий T и N, и будет сравнена разница между группой β-блокаторов и контрольной группой. Согласованность эффективности T и N будет оценена с использованием коэффициента Каппа. Однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ будут использованы для изучения независимых факторов, влияющих на ОРП метастатических лимфатических узлов. Анализ выживаемости будет выполнен с использованием метода Каплана-Мейера, а разница между группами будет сравнена с использованием лог-рангового критерия. Анализ подгрупп будет проведен в соответствии с типом рака, типом β-блокатора и т.д. Двустороннее значение P < 0,05 будет считаться статистически значимым.
7. Этические соображения Данное исследование было одобрено Этическим комитетом Мемориальной больницы Сунь Ятсена Университета Сунь Ятсена (Номер одобрения: SYSKY-2026-278-01). Как ретроспективное наблюдательное исследование, требование информированного согласия было отменено этическим комитетом. Все данные пациентов будут строго обезличены, зашифрованы и сохранены, и только исследовательская группа будет иметь доступ к данным, что обеспечивает защиту конфиденциальности пациентов и соответствие Хельсинкской декларации и соответствующим этическим руководствам.