범암 림프절 전이에 대한 면역요법의 효능과 영향 요인에 관한 실제 세계 연구.

본 연구는 단일 기관에서 시행된 후향적 관찰 연구로, 중산대학 중산기념병원에서 수행되었으며, 병원 윤리위원회의 승인을 받았습니다(승인번호: SYSKY-2026-278-01). 이 연구는 전암종 림프절 전이 환자에서 면역관문억제제(ICI) 면역요법의 효과를 체계적으로 평가하고, 효과에 영향을 미치는 요인, 특히 β-차단제 사용이 전이 림프절의 면역요법 반응에 미치는 조절 효과를 탐구하는 것을 목표로 합니다.

1. 연구 배경 림프절 전이는 다양한 악성 고형암의 진행 과정에서 중요한 단계이며, 환자의 불량한 예후에 대한 독립적 위험 인자입니다. 최근 몇 년 동안 PD-1/PD-L1 억제제로 대표되는 면역관문억제제(ICIs)는 여러 진행성 암 환자의 생존율을 크게 향상시켜 악성 종양의 핵심 치료 방식이 되었습니다. 그러나 전이 림프절의 면역요법 반응은 종종 원발 종양의 반응과 일치하지 않으며, 효과는 암 종류에 따라 크게 다릅니다. 현재 대부분의 관련 연구는 원발 종양의 효과에 초점을 맞추고 있으며, 전이 림프절의 면역요법 반응에 초점을 맞춘 체계적인 전암종 분석이 부족합니다. 또한, 임상 전 및 임상 연구에서 β-차단제가 종양 면역 미세환경을 조절하고, 면역요법의 항종양 효과를 강화하며, 환자의 예후를 개선할 수 있음이 입증되었습니다. 그러나 β-차단제가 전암종 인구에서 전이 림프절의 면역요법 반응을 개선할 수 있는지 여부는 체계적으로 검증되지 않았습니다. 이 연구는 면역요법을 받은 대규모 전암종 림프절 전이 환자 샘플에 대한 실제 세계 후향적 분석을 수행하여 이 격차를 메웁니다.

2. 연구 목표 주요 목표 전암종 림프절 전이 환자에서 ICI 면역요법 후 전이 림프절(N 병기) 및 원발 종양(T 병기)의 객관적 반응률(ORR)을 평가합니다.

   면역요법 동안 β-차단제를 받은 환자와 받지 않은 환자 간의 전이 림프절 ORR 차이를 비교합니다.

   부차적 목표 동일 환자에서 원발 종양과 전이 림프절 간의 치료 반응 일관성을 분석합니다.

   면역요법 후 T 병기, N 병기 및 전체 TNM 병기의 병기 하향 비율과 T 및 N 수준의 질병 조절률(DCR)을 계산합니다.

   전이 림프절 ORR과 관련된 임상적 요인(암 종류, 기저 병기, 치료 라인, 병용 요법, 국소 치료, 기저 실험실 지표 등)을 탐구합니다.

   탐색적 목표 β-차단제 사용 시기 및 기간과 전이 림프절 ORR 간의 상관관계를 분석합니다.

   다른 암 종류(예: 방광암, 폐암, 대장암 등)에서 β-차단제가 전이 림프절 ORR에 미치는 영향에 대한 하위 그룹 분석을 수행합니다.

   진행 무병 생존(PFS), 총 생존(OS) 및 림프절 진행 시간을 포함한 환자의 장기 임상 결과를 평가합니다.

3. 연구 설계 이 연구는 후향적 코호트 연구 설계를 채택합니다. 2018년 1월부터 2025년 12월까지 중산대학 중산기념병원에서 ICI 면역요법을 받은 환자의 임상 데이터를 후향적으로 수집하고, 포함 및 제외 기준에 따라 적격 환자를 선별합니다. 추정 표본 크기는 5000건 이상입니다. 환자는 면역요법 동안 β-차단제 사용 여부에 따라 두 그룹으로 나뉩니다: β-차단제 병용 면역요법 그룹과 단독 면역요법 대조군. 모든 데이터는 병원의 전자 의무 기록 시스템, 영상 시스템 및 추적 시스템에서 수집되며, 윤리적 요구 사항에 따라 환자 개인정보 보호를 위해 비식별화됩니다.

4. 연구 대상 포함 기준 조직병리학적 또는 세포학적으로 확인된 악성 고형암(비소세포폐암, 소세포폐암, 위암, 대장암, 방광암, 유방암, 식도암, 간암, 췌장암, 흑색종 등 포함).

   조영증강 CT, MRI, PET-CT 또는 병리 검사로 확인된 국소 또는 원격 림프절 전이.

   최소 1주기의 ICI 면역요법(단독 요법 또는 병용 요법)을 받았으며, 명확한 치료 시작 시간 및 요법 기록이 있음.

   완전한 임상 진단, 치료, 효과 평가 및 추적 기록이 있으며, 면역요법 전 기저 영상과 면역요법 후 최소 한 번의 영상 재검사가 T 및 N 병기 평가에 사용 가능함.

   RECIST 1.1 기준에 따라 평가 가능한 종양 병변. 의무 기록에 β-차단제 사용 기록이 명확함. 나이 ≥18세, 성별 무관. 제외 기준 1주기 미만의 ICI 요법, 평가 불가능한 효과, 또는 약물 사용 시간/요법 정보 누락.

   분석에 필요한 핵심 데이터가 누락된 불완전한 임상 기록. 다른 동시성 또는 이시성 악성 종양이 합병됨.

   ICI 요법 전 다른 항종양 면역요법(예: 채택 세포 요법, 종양 백신 등)을 받음.

   림프절 전이 진단이 불명확하거나 위치 확인/평가 불가능한 림프절 전이 병변.

   임신부, 또는 데이터 비식별화가 불가능하거나 윤리 및 데이터 준수 요구 사항을 충족할 수 없는 환자.

   영상으로 원발 종양과 림프절 병변의 변화를 구분할 수 없음.

5. 데이터 수집 및 추적

   전자 의무 기록 시스템에서 다음 데이터를 수집합니다:

   기본 환자 정보: 나이, 성별, 흡연력, 동반 질환 등. 종양 관련 정보: 암 종류, 기저 TNM 병기, 원발 종양 부위, 림프절 전이 부위 등.

   치료 관련 정보: ICI 요법, 치료 라인, 병용 요법(화학요법, 표적 요법 등), 국소 치료(수술, 방사선 요법 등), β-차단제 사용(종류, 용량, 기간, 면역요법 대비 사용 시기) 등.

   효과 평가 데이터: 기저 및 면역요법 후 영상 보고서, T 및 N 병기 변화, ORR, DCR 등.

   추적 데이터: PFS, OS, 림프절 진행 시간, 부작용 등. 모든 환자는 2026년 12월까지 추적되며, 추적 데이터는 외래 재검사 기록, 입원 기록 및 전화 추적에서 얻습니다.

6. 통계 분석 모든 통계 분석은 R 소프트웨어(버전 4.3.1) 및 SPSS(버전 26.0)를 사용하여 수행됩니다. 범주형 변수는 빈도와 백분율로 표현되며, 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정을 사용하여 비교됩니다. 연속 변수는 평균 ± 표준 편차 또는 중앙값(사분위 범위)으로 표현되며, t-검정 또는 Mann-Whitney U 검정을 사용하여 비교됩니다. T 및 N 병기의 ORR 및 DCR이 계산되며, β-차단제 그룹과 대조군 간의 차이가 비교됩니다. T 및 N 효과의 일관성은 Kappa 계수를 사용하여 평가됩니다. 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 전이 림프절 ORR의 독립적 영향 요인을 탐구합니다. 생존 분석은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 수행되며, 그룹 간 차이는 로그-순위 검정을 사용하여 비교됩니다. 암 종류, β-차단제 종류 등에 따라 하위 그룹 분석이 수행됩니다. 양측 P 값 < 0.05가 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.
7. 윤리적 고려 사항 이 연구는 중산대학 중산기념병원 윤리위원회의 승인을 받았습니다(승인번호: SYSKY-2026-278-01). 후향적 관찰 연구로서, 사전 동의 요구 사항은 윤리위원회에 의해 면제되었습니다. 모든 환자 데이터는 엄격히 비식별화, 암호화 및 저장되며, 연구팀만 데이터에 접근할 수 있어 환자 개인정보 보호가 보장되며, 헬싱키 선언 및 관련 윤리 지침을 준수합니다.