Real-World Study on Efficacy and Influencing Factors of Immunotherapy for Pan-Cancer Lymph Node Metastases.

Tato retrospektivní observační studie proběhla v jediném centru, v Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University, a byla schválena etickou komisí nemocnice (číslo schválení: SYSKY-2026-278-01). Cílem studie je systematicky vyhodnotit účinnost imunoterapie inhibitory imunitních checkpointů (ICI) u pacientů s pan-karcinomovými metastázami do lymfatických uzlin a prozkoumat faktory ovlivňující účinnost, zejména regulační účinek užívání β-blokátorů na odpověď metastatických lymfatických uzlin na imunoterapii.

1. Pozadí studie Metastázy do lymfatických uzlin jsou kritickým stadiem v progresi různých maligních solidních nádorů a jsou nezávislým rizikovým faktorem špatné prognózy pacientů. V posledních letech inhibitory imunitních checkpointů (ICI) reprezentované inhibitory PD-1/PD-L1 významně zlepšily přežití pacientů s mnoha pokročilými karcinomy a staly se klíčovou léčebnou modalitou maligních nádorů. Odpověď metastatických lymfatických uzlin na imunoterapii však často není konzistentní s odpovědí primárních nádorů a účinnost se mezi různými typy karcinomů značně liší. V současné době se většina relevantních studií zaměřuje na účinnost u primárních nádorů a chybí systematická pan-karcinomová analýza zaměřená na odpověď metastatických lymfatických uzlin na imunoterapii. Kromě toho preklinické a klinické studie ukázaly, že β-blokátory mohou regulovat nádorové imunitní mikroprostředí, zvýšit protinádorový účinek imunoterapie a zlepšit prognózu pacientů. Nicméně, zda β-blokátory mohou zlepšit odpověď metastatických lymfatických uzlin na imunoterapii v pan-karcinomových populacích, nebylo systematicky ověřeno. Tato studie zaplňuje tuto mezeru provedením retrospektivní analýzy reálného světa na velkém vzorku pan-karcinomových pacientů s metastázami do lymfatických uzlin, kteří podstoupili imunoterapii.

2. Cíle studie Primární cíle Vyhodnotit objektivní míru odpovědi (ORR) metastatických lymfatických uzlin (N stadium) a primárních nádorů (T stadium) u pacientů s pan-karcinomovými metastázami do lymfatických uzlin po imunoterapii ICI.

   Porovnat rozdíl v ORR metastatických lymfatických uzlin mezi pacienty, kteří během imunoterapie užívali β-blokátory, a těmi, kteří je neužívali.

   Sekundární cíle Analyzovat konzistenci terapeutické odpovědi mezi primárními nádory a metastatickými lymfatickými uzlinami u stejného pacienta.

   Vypočítat míru snížení stadia T, N a celkového TNM stadia po imunoterapii a míru kontroly onemocnění (DCR) na úrovni T a N.

   Prozkoumat klinické faktory (včetně typu karcinomu, výchozího stadia, linie léčby, kombinované terapie, lokální léčby, výchozích laboratorních ukazatelů atd.) spojené s ORR metastatických lymfatických uzlin.

   Explorační cíle Analyzovat korelaci mezi načasováním a délkou užívání β-blokátorů a ORR metastatických lymfatických uzlin.

   Provést podskupinovou analýzu účinku β-blokátorů na ORR metastatických lymfatických uzlin u různých typů karcinomů (jako je karcinom močového měchýře, plic, kolorektální karcinom atd.).

   Vyhodnotit dlouhodobé klinické výsledky pacientů, včetně přežití bez progrese (PFS), celkového přežití (OS) a času do progrese lymfatických uzlin.

3. Design studie Tato studie využívá design retrospektivní kohortové studie. Retrospektivně shromáždíme klinická data pacientů, kteří podstoupili imunoterapii ICI v Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University od ledna 2018 do prosince 2025, a vybereme způsobilé pacienty podle kritérií zařazení a vyloučení. Odhadovaná velikost vzorku je nejméně 5000 případů. Pacienti budou rozděleni do dvou skupin podle toho, zda během imunoterapie užívali β-blokátory: skupina kombinované imunoterapie s β-blokátory a kontrolní skupina pouze s imunoterapií. Všechna data budou shromážděna z elektronického systému zdravotní dokumentace nemocnice, zobrazovacího systému a systému sledování a budou anonymizována, aby byla chráněna soukromí pacientů v souladu s etickými požadavky.

4. Studijní populace Kritéria zařazení Histopatologicky nebo cytologicky potvrzené maligní solidní nádory (včetně nemalobuněčného karcinomu plic, malobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku, kolorektálního karcinomu, karcinomu močového měchýře, karcinomu prsu, karcinomu jícnu, karcinomu jater, karcinomu pankreatu, melanomu atd.).

   Potvrzené regionální nebo vzdálené metastázy do lymfatických uzlin pomocí kontrastní CT, MRI, PET-CT nebo patologického vyšetření.

   Podstoupili alespoň 1 cyklus imunoterapie ICI (monoterapie nebo kombinovaná terapie), s jasnými záznamy o čase zahájení léčby a režimu.

   Kompletní záznamy o klinické diagnóze, léčbě, hodnocení účinnosti a sledování, s dostupným výchozím zobrazením před imunoterapií a alespoň jedním kontrolním zobrazením po imunoterapii pro hodnocení stadia T a N.

   Hodnotitelné nádorové léze podle kritérií RECIST 1.1. Jasné záznamy o užívání β-blokátorů v lékařské dokumentaci. Věk ≥18 let, bez ohledu na pohlaví. Kritéria vyloučení Méně než 1 cyklus léčby ICI, nehodnotitelná účinnost nebo chybějící informace o času/předpisu léčby.

   Neúplné klinické záznamy s chybějícími klíčovými daty potřebnými pro analýzu. Komplikováno jinými synchronními nebo metachronními maligními nádory. Podstoupili jinou protinádorovou imunoterapii (jako je adopivní buněčná terapie, nádorová vakcína atd.) před léčbou ICI.

   Nejasná diagnóza metastáz do lymfatických uzlin nebo nelokalizovatelné/nehodnotitelné metastatické léze lymfatických uzlin.

   Těhotné ženy nebo pacienti, jejichž data nelze anonymizovat nebo splňovat etické a datové požadavky.

   Zobrazování nedokáže odlišit změny primárních nádorů a lézí lymfatických uzlin.

5. Sběr dat a sledování

   Budeme shromažďovat následující data z elektronického systému zdravotní dokumentace:

   Základní informace o pacientovi: věk, pohlaví, kuřácká anamnéza, komorbidity atd. Informace související s nádorem: typ karcinomu, výchozí TNM stadium, lokalizace primárního nádoru, lokalizace metastáz do lymfatických uzlin atd.

   Informace související s léčbou: režim ICI, linie léčby, kombinovaná terapie (chemoterapie, cílená terapie atd.), lokální léčba (chirurgie, radioterapie atd.), užívání β-blokátorů (typ, dávka, délka, načasování užívání vzhledem k imunoterapii) atd.

   Data hodnocení účinnosti: výchozí a po imunoterapii zprávy ze zobrazování, změny stadia T a N, ORR, DCR atd.

   Data sledování: PFS, OS, čas do progrese lymfatických uzlin, nežádoucí účinky atd. Všichni pacienti budou sledováni až do prosince 2026 a data sledování budou získána ze záznamů o kontrolních vyšetřeních na ambulanci, záznamů o hospitalizaci a telefonického sledování.

6. Statistická analýza Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí softwaru R (verze 4.3.1) a SPSS (verze 26.0). Kategorické proměnné budou vyjádřeny jako frekvence a procento a porovnány pomocí chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu. Spojité proměnné budou vyjádřeny jako průměr ± směrodatná odchylka nebo medián (interkvartilové rozpětí) a porovnány pomocí t-testu nebo Mann-Whitneyho U testu. Budou vypočteny ORR a DCR pro stadia T a N a bude porovnán rozdíl mezi skupinou s β-blokátory a kontrolní skupinou. Konzistence účinnosti T a N bude hodnocena pomocí Kappa koeficientu. Jednorozměrná a vícerozměrná logistická regresní analýza bude použita k prozkoumání nezávislých ovlivňujících faktorů ORR metastatických lymfatických uzlin. Analýza přežití bude provedena pomocí Kaplan-Meierovy metody a rozdíl mezi skupinami bude porovnán pomocí log-rank testu. Podskupinová analýza bude provedena podle typu karcinomu, typu β-blokátoru atd. Oboustranná P hodnota < 0,05 bude považována za statisticky významnou.
7. Etické aspekty Tato studie byla schválena etickou komisí Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University (číslo schválení: SYSKY-2026-278-01). Jako retrospektivní observační studie byl požadavek na informovaný souhlas prominut etickou komisí. Všechna data pacientů budou přísně anonymizována, zašifrována a uložena a pouze výzkumný tým bude mít přístup k datům, čímž bude zajištěna ochrana soukromí pacientů a dodržení Helsinské deklarace a relevantních etických směrnic.