Real-World Studie naar de Werkzaamheid en Invloedfactoren van Immunotherapie voor Pan-Cancer Lymfekliermetastasen.

Dit is een retrospectieve observationele studie met één centrum, uitgevoerd in het Sun Yat-sen Memorial Hospital van de Sun Yat-sen Universiteit, goedgekeurd door de ethische commissie van het ziekenhuis (Goedkeuringsnummer: SYSKY-2026-278-01). De studie heeft tot doel de effectiviteit van immunotherapie met immuuncheckpointremmers (ICI) bij patiënten met lymfekliermetastasen bij verschillende kankersoorten systematisch te evalueren, en de invloedsfactoren op de effectiviteit te onderzoeken, met name het regulerende effect van het gebruik van β-blokkers op de respons van gemetastaseerde lymfeklieren op immunotherapie.

1. Studieachtergrond Lymfekliermetastase is een kritieke fase in de progressie van verschillende maligne solide tumoren en is een onafhankelijke risicofactor voor een slechte prognose bij patiënten. De afgelopen jaren hebben immuuncheckpointremmers (ICI's), vertegenwoordigd door PD-1/PD-L1-remmers, de overleving van patiënten met meerdere gevorderde kankers aanzienlijk verbeterd, waardoor ze een kernbehandelingsmodaliteit voor kwaadaardige tumoren zijn geworden. Echter, de respons van gemetastaseerde lymfeklieren op immunotherapie komt vaak niet overeen met die van primaire tumoren, en de effectiviteit verschilt sterk tussen verschillende kankertypes. Momenteel richten de meeste relevante studies zich op de effectiviteit bij primaire tumoren, en er ontbreekt een systematische pan-kankeranalyse die zich richt op de respons van gemetastaseerde lymfeklieren op immunotherapie. Daarnaast hebben preklinische en klinische studies aangetoond dat β-blokkers de tumor-immuunmicro-omgeving kunnen reguleren, het anti-tumoreffect van immunotherapie kunnen versterken en de prognose van patiënten kunnen verbeteren. Echter, of β-blokkers de respons van gemetastaseerde lymfeklieren op immunotherapie in pan-kankerpopulaties kunnen verbeteren, is nog niet systematisch geverifieerd. Deze studie vult deze leemte door een real-world retrospectieve analyse uit te voeren van een grote steekproef van pan-kankerpatiënten met lymfekliermetastase die immunotherapie kregen.

2. Studiedoelstellingen Primaire doelstellingen Het evalueren van de objectieve responsratio (ORR) van gemetastaseerde lymfeklieren (N-stadium) en primaire tumoren (T-stadium) bij patiënten met pan-kanker lymfekliermetastase na ICI-immunotherapie.

   Het vergelijken van het verschil in ORR van gemetastaseerde lymfeklieren tussen patiënten die tijdens immunotherapie β-blokkers kregen en patiënten die dat niet kregen.

   Secundaire doelstellingen Het analyseren van de consistentie van de therapeutische respons tussen primaire tumoren en gemetastaseerde lymfeklieren bij dezelfde patiënt.

   Het berekenen van de downstagingratio van T-stadium, N-stadium en het algehele TNM-stadium na immunotherapie, en de ziektecontrole ratio (DCR) op T- en N-niveau.

   Het onderzoeken van de klinische factoren (inclusief kankertype, baselinestadium, behandelingslijn, gecombineerde therapie, lokale behandeling, baseline laboratoriumindicatoren, etc.) die geassocieerd zijn met de ORR van gemetastaseerde lymfeklieren.

   Exploratieve doelstellingen Het analyseren van de correlatie tussen het tijdstip en de duur van β-blokkergedrag en de ORR van gemetastaseerde lymfeklieren.

   Het uitvoeren van subgroepanalyse van het effect van β-blokkers op de ORR van gemetastaseerde lymfeklieren bij verschillende kankertypes (zoals blaaskanker, longkanker, colorectale kanker, etc.).

   Het evalueren van de langetermijn klinische uitkomsten van patiënten, inclusief progressievrije overleving (PFS), algehele overleving (OS) en tijd tot lymfeklierprogressie.

3. Studieopzet Deze studie hanteert een retrospectief cohortonderzoekontwerp. We zullen retrospectief de klinische gegevens verzamelen van patiënten die ICI-immunotherapie kregen in het Sun Yat-sen Memorial Hospital van de Sun Yat-sen Universiteit van januari 2018 tot december 2025, en geschikte patiënten selecteren volgens de inclusie- en exclusiecriteria. De geschatte steekproefomvang is niet minder dan 5000 gevallen. Patiënten worden verdeeld in twee groepen volgens of ze β-blokkers gebruikten tijdens immunotherapie: de β-blokker gecombineerd met immunotherapie groep en de immunotherapie alleen controlegroep. Alle gegevens worden verzameld uit het elektronische medisch dossiersysteem, het beeldvormingssysteem en het follow-upsysteem van het ziekenhuis, en zullen worden geanonimiseerd om de privacy van patiënten te beschermen in overeenstemming met ethische vereisten.

4. Studiepopulatie Inclusiecriteria Histopathologisch of cytologisch bevestigde maligne solide tumoren (inclusief niet-kleincellig longcarcinoom, kleincellig longcarcinoom, maagkanker, colorectale kanker, blaaskanker, borstkanker, slokdarmkanker, leverkanker, alvleesklierkanker, melanoom, etc.).

   Bevestigde regionale of verre lymfekliermetastase door contrast-CT, MRI, PET-CT of pathologisch onderzoek.

   Ten minste 1 cyclus ICI-immunotherapie (monotherapie of gecombineerde therapie) ontvangen, met duidelijke behandelingsstarttijd en -regimegegevens.

   Volledige klinische diagnose-, behandeling-, effectiviteitsevaluatie- en follow-upgegevens, met beschikbare baseline beeldvorming voor immunotherapie en ten minste één beeldvormingsheronderzoek na immunotherapie voor T- en N-stadiumbeoordeling.

   Evalueerbare tumorlaesies volgens RECIST 1.1-criteria. Duidelijke gegevens van β-blokkergedrag in medische dossiers. Leeftijd ≥18 jaar, ongeacht geslacht. Exclusiecriteria Minder dan 1 cyclus ICI-therapie, niet-evalueerbare effectiviteit, of ontbrekende medicatietijd/regime-informatie.

   Onvolledige klinische gegevens met ontbrekende sleutelgegevens die nodig zijn voor analyse. Gecompliceerd met andere synchrone of metachrone maligne tumoren. Andere anti-tumor immunotherapie ontvangen (zoals adoptieve celtherapie, tumorvaccin, etc.) voor ICI-therapie.

   Onduidelijke diagnose van lymfekliermetastase of niet-lokaliseerbare/evalueerbare lymfekliermetastatische laesies.

   Zwangere vrouwen, of patiënten van wie de gegevens niet geanonimiseerd kunnen worden of die niet voldoen aan ethische en gegevenscompliancevereisten.

   Beeldvorming kan de veranderingen van primaire tumoren en lymfeklierlaesies niet onderscheiden.

5. Gegevensverzameling en Follow-up

   We zullen de volgende gegevens verzamelen uit het elektronische medisch dossiersysteem:

   Basis patiëntinformatie: leeftijd, geslacht, rookgeschiedenis, comorbiditeiten, etc. Tumorgerelateerde informatie: kankertype, baseline TNM-stadium, primaire tumorlocatie, lymfekliermetastaselocatie, etc.

   Behandelingsgerelateerde informatie: ICI-regime, behandelingslijn, gecombineerde therapie (chemotherapie, doelgerichte therapie, etc.), lokale behandeling (chirurgie, radiotherapie, etc.), β-blokkergedrag (type, dosering, duur, tijdstip van gebruik ten opzichte van immunotherapie), etc.

   Effectiviteitsevaluatiegegevens: baseline- en post-immunotherapie beeldvormingsrapporten, T- en N-stadiumveranderingen, ORR, DCR, etc.

   Follow-upgegevens: PFS, OS, tijd tot lymfeklierprogressie, bijwerkingen, etc. Alle patiënten worden gevolgd tot december 2026, en de follow-upgegevens worden verkregen uit poliklinische heronderzoeksgegevens, klinische opnamedossiers en telefonische follow-up.

6. Statistische analyse Alle statistische analyses worden uitgevoerd met R-software (versie 4.3.1) en SPSS (versie 26.0). Categorische variabelen worden uitgedrukt als frequentie en percentage, en vergeleken met de chi-kwadraattoets of Fisher's exacte test. Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan (interkwartielbereik), en vergeleken met de t-toets of Mann-Whitney U-toets. De ORR en DCR van T- en N-stadia worden berekend, en het verschil tussen de β-blokkergroep en de controlegroep wordt vergeleken. De consistentie van T- en N-effectiviteit wordt geëvalueerd met de Kappa-coëfficiënt. Univariate en multivariate logistische regressieanalyses worden gebruikt om de onafhankelijke invloedsfactoren van ORR van gemetastaseerde lymfeklieren te onderzoeken. Overlevingsanalyse wordt uitgevoerd met de Kaplan-Meier-methode, en het verschil tussen groepen wordt vergeleken met de log-rank-toets. Subgroepanalyse wordt uitgevoerd volgens kankertype, β-blokkertype, etc. Een tweezijdige P-waarde < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.
7. Ethische overwegingen Deze studie is goedgekeurd door de ethische commissie van het Sun Yat-sen Memorial Hospital van de Sun Yat-sen Universiteit (Goedkeuringsnummer: SYSKY-2026-278-01). Als een retrospectieve observationele studie is de vereiste voor geïnformeerde toestemming door de ethische commissie kwijtgescholden. Alle patiëntgegevens worden strikt geanonimiseerd, versleuteld en opgeslagen, en alleen het onderzoeksteam heeft toegang tot de gegevens, waardoor de bescherming van patiëntprivacy en naleving van de Verklaring van Helsinki en relevante ethische richtlijnen wordt gewaarborgd.