Estudo do Mundo Real sobre a Eficácia e os Fatores de Influência da Imunoterapia para Metastases Linfonodais Pan-Cancerígenas.

Este é um estudo observacional retrospetivo, monocêntrico, realizado no Hospital Memorial Sun Yat-sen da Universidade Sun Yat-sen, aprovado pelo Comité de Ética do hospital (Número de Aprovação: SYSKY-2026-278-01). O estudo tem como objetivo avaliar sistematicamente a eficácia da imunoterapia com inibidores de pontos de verificação imunitários (ICI) em doentes com metástases ganglionares pancancerosas, e explorar os fatores influenciadores da eficácia, especialmente o efeito regulador do uso de β-bloqueadores na resposta dos gânglios linfáticos metastáticos à imunoterapia.

1. Antecedentes do Estudo A metástase ganglionar é uma fase crítica na progressão de vários tumores sólidos malignos, sendo um fator de risco independente para um mau prognóstico nos doentes. Nos últimos anos, os inibidores de pontos de verificação imunitários (ICI), representados pelos inibidores de PD-1/PD-L1, melhoraram significativamente a sobrevivência de doentes com múltiplos cancros avançados, tornando-se uma modalidade de tratamento central para tumores malignos. No entanto, a resposta dos gânglios linfáticos metastáticos à imunoterapia é frequentemente inconsistente com a dos tumores primários, e a eficácia varia muito entre diferentes tipos de cancro. Atualmente, a maioria dos estudos relevantes foca-se na eficácia dos tumores primários, havendo uma falta de análise pancancerosa sistemática centrada na resposta dos gânglios linfáticos metastáticos à imunoterapia. Além disso, estudos pré-clínicos e clínicos mostraram que os β-bloqueadores podem regular o microambiente imunitário tumoral, potenciar o efeito antitumoral da imunoterapia e melhorar o prognóstico dos doentes. No entanto, se os β-bloqueadores podem melhorar a resposta dos gânglios linfáticos metastáticos à imunoterapia em populações pancancerosas ainda não foi sistematicamente verificado. Este estudo preenche esta lacuna ao realizar uma análise retrospetiva do mundo real de uma grande amostra de doentes pancancerosos com metástase ganglionar que receberam imunoterapia.

2. Objetivos do Estudo Objetivos Primários Avaliar a taxa de resposta objetiva (ORR) dos gânglios linfáticos metastáticos (estádio N) e dos tumores primários (estádio T) em doentes com metástase ganglionar pancancerosa após imunoterapia com ICI.

   Comparar a diferença na ORR dos gânglios linfáticos metastáticos entre doentes que receberam β-bloqueadores durante a imunoterapia e os que não receberam.

   Objetivos Secundários Analisar a consistência da resposta terapêutica entre tumores primários e gânglios linfáticos metastáticos no mesmo doente.

   Calcular a taxa de redução de estádio do estádio T, estádio N e estádio TNM global após imunoterapia, e a taxa de controlo da doença (DCR) aos níveis T e N.

   Explorar os fatores clínicos (incluindo tipo de cancro, estádio basal, linha de tratamento, terapia combinada, tratamento local, indicadores laboratoriais basais, etc.) associados à ORR dos gânglios linfáticos metastáticos.

   Objetivos Exploratórios Analisar a correlação entre o momento e a duração do uso de β-bloqueadores e a ORR dos gânglios linfáticos metastáticos.

   Realizar análise de subgrupos do efeito dos β-bloqueadores na ORR dos gânglios linfáticos metastáticos em diferentes tipos de cancro (como cancro da bexiga, cancro do pulmão, cancro colorretal, etc.).

   Avaliar os resultados clínicos a longo prazo dos doentes, incluindo sobrevivência livre de progressão (PFS), sobrevivência global (OS) e tempo até progressão ganglionar.

3. Desenho do Estudo Este estudo adota um desenho de estudo de coorte retrospetivo. Vamos recolher retrospetivamente os dados clínicos de doentes que receberam imunoterapia com ICI no Hospital Memorial Sun Yat-sen da Universidade Sun Yat-sen de janeiro de 2018 a dezembro de 2025, e selecionar doentes elegíveis de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. O tamanho estimado da amostra é de pelo menos 5000 casos. Os doentes serão divididos em dois grupos de acordo com se usaram β-bloqueadores durante a imunoterapia: o grupo de β-bloqueador combinado com imunoterapia e o grupo de controlo com imunoterapia isolada. Todos os dados serão recolhidos do sistema de registo médico eletrónico do hospital, sistema de imagiologia e sistema de seguimento, e serão anonimizados para proteger a privacidade dos doentes de acordo com os requisitos éticos.

4. População do Estudo Critérios de Inclusão Tumores sólidos malignos confirmados histopatologicamente ou citologicamente (incluindo cancro do pulmão de não-pequenas células, cancro do pulmão de pequenas células, cancro gástrico, cancro colorretal, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro do esófago, cancro do fígado, cancro do pâncreas, melanoma, etc.).

   Metástase ganglionar regional ou distante confirmada por TAC com contraste, RM, PET-CT ou exame patológico.

   Recebeu pelo menos 1 ciclo de imunoterapia com ICI (monoterapia ou terapia combinada), com registos claros de tempo de início do tratamento e esquema.

   Registos clínicos completos de diagnóstico, tratamento, avaliação de eficácia e seguimento, com imagiologia basal disponível antes da imunoterapia e pelo menos uma reavaliação de imagiologia após imunoterapia para avaliação dos estádios T e N.

   Lesões tumorais avaliáveis de acordo com os critérios RECIST 1.1. Registos claros do uso de β-bloqueadores nos registos médicos. Idade ≥18 anos, independentemente do género. Critérios de Exclusão Menos de 1 ciclo de terapia com ICI, eficácia não avaliável, ou informação em falta sobre tempo/esquema de medicação.

   Registos clínicos incompletos com dados-chave em falta necessários para análise. Complicado com outros tumores malignos síncronos ou metacrónos. Recebeu outra imunoterapia antitumoral (como terapia celular adotiva, vacina tumoral, etc.) antes da terapia com ICI.

   Diagnóstico pouco claro de metástase ganglionar ou lesões metastáticas ganglionares não localizáveis/avaliáveis.

   Grávidas, ou doentes cujos dados não podem ser anonimizados ou cumprem requisitos éticos e de conformidade de dados.

   A imagiologia não consegue distinguir as alterações dos tumores primários e lesões ganglionares.

5. Recolha de Dados e Seguimento

   Vamos recolher os seguintes dados do sistema de registo médico eletrónico:

   Informação básica do doente: idade, género, histórico de tabagismo, comorbilidades, etc. Informação relacionada com o tumor: tipo de cancro, estádio TNM basal, localização do tumor primário, localização da metástase ganglionar, etc.

   Informação relacionada com o tratamento: esquema de ICI, linha de tratamento, terapia combinada (quimioterapia, terapia dirigida, etc.), tratamento local (cirurgia, radioterapia, etc.), uso de β-bloqueadores (tipo, dosagem, duração, momento de uso relativo à imunoterapia), etc.

   Dados de avaliação de eficácia: relatórios de imagiologia basal e pós-imunoterapia, alterações dos estádios T e N, ORR, DCR, etc.

   Dados de seguimento: PFS, OS, tempo até progressão ganglionar, eventos adversos, etc. Todos os doentes serão seguidos até dezembro de 2026, e os dados de seguimento serão obtidos a partir de registos de reavaliação em ambulatório, registos de internamento e seguimento telefónico.

6. Análise Estatística Todas as análises estatísticas serão realizadas utilizando o software R (versão 4.3.1) e SPSS (versão 26.0). Variáveis categóricas serão expressas como frequência e percentagem, e comparadas utilizando o teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Variáveis contínuas serão expressas como média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil), e comparadas utilizando o teste t ou teste U de Mann-Whitney. A ORR e DCR dos estádios T e N serão calculadas, e a diferença entre o grupo de β-bloqueador e o grupo de controlo será comparada. A consistência da eficácia de T e N será avaliada utilizando o coeficiente Kappa. Análises de regressão logística univariada e multivariada serão utilizadas para explorar os fatores influenciadores independentes da ORR dos gânglios linfáticos metastáticos. A análise de sobrevivência será realizada utilizando o método de Kaplan-Meier, e a diferença entre grupos será comparada utilizando o teste de log-rank. A análise de subgrupos será conduzida de acordo com o tipo de cancro, tipo de β-bloqueador, etc. Um valor P bilateral < 0,05 será considerado estatisticamente significativo.
7. Considerações Éticas Este estudo foi aprovado pelo Comité de Ética do Hospital Memorial Sun Yat-sen da Universidade Sun Yat-sen (Número de Aprovação: SYSKY-2026-278-01). Como um estudo observacional retrospetivo, o requisito de consentimento informado foi dispensado pelo comité de ética. Todos os dados dos doentes serão estritamente anonimizados, encriptados e armazenados, e apenas a equipa de investigação poderá aceder aos dados, garantindo a proteção da privacidade dos doentes e a conformidade com a Declaração de Helsínquia e diretrizes éticas relevantes.