高齢心血管疾患患者におけるアスピリン50mg対100mg (LAPIS)

背景:

動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）は、中国の高齢者における死亡率と障害の主要な原因です。抗血栓療法、特にアスピリンは、ASCVDの二次予防の基盤です。しかし、加齢は血栓症リスクと出血リスクの両方を増加させます。現在のガイドラインは二次予防のためにアスピリン75-100 mg/日を推奨していますが、欧米集団からのエビデンスは、体重、併存疾患、ポリファーマシーのパターンが異なる中国の高齢者に完全には適用できない可能性があります。研究者らの以前の単施設研究からの予備データは、低用量アスピリン（40-50 mg/日）が中国の高齢者において同等の抗血小板作用を提供し、消化器系有害事象が少ないことを示唆しました。進行中のLAPIS研究（高齢患者における心血管疾患の予防と管理のための低用量アスピリン；ChiCTR1900021980）は、2019年4月以降7,611人の参加者（二次予防目的で5,448人を含む）を登録した全国的多施設前向きコホート研究です。本プロトコルは、LAPIS二次予防コホートの2年間の延長研究であり、50 mg/日対100 mg/日のアスピリンの長期的有効性と安全性をさらに評価し、抗血栓療法を受けている中国の高齢患者に合わせたリスク予測モデルを開発することを目的としています。

主要目的:

二次予防のために長期的にアスピリンを投与されている確立したASCVDを有する中国の高齢患者（≥60歳）において、アスピリン50 mg/日と100 mg/日の有効性（主要心血管有害事象（MACE）の予防）と安全性（出血事象）を比較すること。

副次目的:

抗血栓療法を受けている中国の高齢患者における血栓性事象（MACE）と出血事象を予測するための予後モデル（ノモグラム）を開発し、内部的/外部的に検証すること。これには、人口統計学的特徴、併存疾患、ポリファーマシー、検査パラメータ、その他のリスク因子が統合されます。

研究デザイン:

多施設前向き観察コホート研究。介入は割り当てられず、アスピリン用量は通常の臨床診療によって決定されます。

研究対象集団:

確立したASCVD（急性冠症候群、安定冠動脈疾患、血行再建後、虚血性心筋症、虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作、または末梢動脈疾患を含む）を有し、二次予防のために長期的にアスピリン（≥1年）を投与されている60歳以上の中国患者。参加者は以前にLAPIS研究に登録されていました。

曝露:

参加者は、長期的な毎日のアスピリン用量に応じて2つの群に分類されます:

50 mg/日群

100 mg/日群

用量分類は、ベースライン時に服用され、少なくとも1年間維持された安定用量に基づきます。

参加者数:

LAPIS二次予防コホートからの5,448人の参加者。

追跡期間:

追加の2年間の追跡（元のLAPIS追跡後）。これにより、総追跡期間は最大約6年間（2019年4月の最初の登録以来）となります。追跡訪問は、登録後1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月に行われ、その後は6ヶ月ごとに研究完了まで行われます。追跡不能を最小限に抑えるために、混合モード（電話、WeChat、外来診療、病院記録）が使用されます。

アウトカム指標:

主要有効性エンドポイント（複合）:

主要心血管有害事象（MACE）の初発、以下を含む: 非致死性心筋梗塞、不安定狭心症、外科的または経皮的冠動脈形成術の必要性、非致死性脳卒中、一過性脳虚血発作、心血管死（頭蓋内出血を除く）。

副次的有効性エンドポイント:

非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管死（頭蓋内出血を除く）の複合

主要複合エンドポイントの個々の構成要素

不安定狭心症の初発

血行再建術の初発

一過性脳虚血発作の初発

全死亡

主要安全性エンドポイント（複合）:

BARC（Bleeding Academic Research Consortium）基準で分類された出血事象の初発:

致命的出血（タイプ5）

大出血（タイプ3-4）

軽度出血（タイプ1-2）

副次的安全性エンドポイント:

消化器系有害事象、以下を含む: 新たに診断された胃十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、びらん性胃炎、腹痛、下痢、悪心、嘔吐、呑酸、胸やけ、腹部不快感、便秘。

データ収集:

ベースラインデータには、人口統計学的データ、バイタルサイン、病歴（心血管イベント、出血歴、消化器系疾患、高血圧、糖尿病、脂質異常症などの併存疾患）、検査データ（全血球算定、尿検査、便潜血、肝機能/腎機能、電解質、血糖、HbA1c、脂質プロファイル、凝固機能、血小板凝集率）、併用薬（抗血小板薬、抗凝固薬、β遮断薬、スタチン、ACE阻害薬、ARB、カルシウム拮抗薬、利尿薬、プロトンポンプ阻害薬、H2受容体拮抗薬、NSAIDs、コルチコステロイドなど）が含まれます。追跡データには、アスピリン用量の変更、新たな併存疾患、併用薬、MACE、出血事象、消化器症状、入院、処置が含まれます。すべての疑わしい臨床事象は、独立した臨床事象委員会によって裁定されます。

データ管理:

電子データキャプチャ（EDC）システム（www.91trial.com）が使用されます。各施設には専任のデータマネージャーがいます。第三者CROによる遠隔ソースデータ検証が毎週実施されます（30％無作為抽出）。6ヶ月ごとに現地モニタリングが行われます。すべてのデータがクリーニングされた後、データベースはロックされます。

統計解析:

解析はR 4.3.3を使用して行われます。

有効性と安全性の比較（アスピリン50 mg対100 mg）について:

ベースライン特性（年齢、性別、併存疾患など）をバランスさせるために、傾向スコアマッチング（1:3比率）が適用されます。ログランク検定を伴うカプラン・マイヤー曲線を用いてイベントフリー生存率を比較します。残存交絡を調整したコックス比例ハザード回帰を用いて、ハザード比（HR）と95％信頼区間を推定します。

リスク予測モデルの開発について:

コホートは時間的に訓練セット（登録参加者の最初の70％、すなわち2022年9月1日以前に登録された参加者）と内部検証セット（残りの30％）に分割されます。独立した外部検証コホート（他の施設または地理的地域からの参加者）も使用されます。候補予測因子は、文献レビューとLAPIS中間解析に基づいて選択されます。10分割交差検証を伴うLASSO回帰が予測因子選択に適用されます。多変量コックスモデルを使用して、MACEと出血事象のリスクスコアとノモグラムを構築します。モデルの性能は、識別能（C統計量、ROC曲線のAUC）、較正（較正プロット、Brierスコア）、臨床的有用性（決定曲線解析）によって評価されます。

サンプルサイズの根拠:

LAPIS中間データ（2023年10月現在、二次予防参加者4,951人）に基づく:

安全性比較のため（二標本比率検定、両側α=0.05、検出力=0.8、1:3比率）: 推定参加者数1,661人（50 mg群415人、100 mg群1,246人）。追跡不能率5％を許容: 1,749人。

有効性の非劣性検定のため（片側α=0.025、検出力=0.8、非劣性マージンΔ=0.02、1:3比率）: 推定参加者数4,508人（50 mg群1,126人、100 mg群3,382人）。追跡不能率5％を許容: 4,745人。

予測モデルのため（予測因子15、変数あたりのイベント数≥10と仮定）: MACEモデルには≥5,660人の参加者が必要; 出血モデルには≥1,823人の参加者が必要。利用可能な5,448人の二次予防参加者はこれらの要件を満たしています。

研究期間:

2025-2027年（2年間の延長追跡、および最終データ解析を含む）。主要完了日（主要アウトカムの最終データ収集）: 2027年4月。研究完了日（すべての解析完了）: 2027年12月。

倫理と普及:

本研究は、北京大学第一病院の生物医学研究倫理委員会によって承認されています。すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供しました。結果は査読付き雑誌に発表され、国際学会で発表されます。

試験登録:

中国臨床試験登録: ChiCTR1900021980（元のLAPIS研究）。この延長研究はClinicalTrials.govに登録されています（NCT番号保留）。