Aspirin 50 mg vs. 100 mg bei älteren Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (LAPIS)

Hintergrund:

Atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) sind eine führende Ursache für Mortalität und Behinderung bei älteren Menschen in China. Die antithrombotische Therapie, insbesondere Aspirin, ist der Eckpfeiler der ASCVD-Sekundärprävention. Allerdings erhöht das fortgeschrittene Alter sowohl thrombose- als auch blutungsbezogene Risiken. Aktuelle Leitlinien empfehlen Aspirin 75-100 mg täglich zur Sekundärprävention, aber Evidenz aus westlichen Populationen könnte nicht vollständig auf chinesische ältere Menschen anwendbar sein, die unterschiedliche Körpergewichte, Komorbiditäten und Polypharmazie-Muster aufweisen. Vorläufige Daten aus früheren Single-Center-Studien der Forschenden deuteten darauf hin, dass eine niedrigere Aspirin-Dosis (40-50 mg täglich) vergleichbare antiaggregatorische Effekte mit weniger gastrointestinalen unerwünschten Ereignissen bei chinesischen älteren Menschen bietet. Die laufende LAPIS-Studie (Low-dose Aspirin in the Prevention and Management of Cardiovascular Disease in Elderly Patients; ChiCTR1900021980) ist eine landesweite, multizentrische, prospektive Kohortenstudie, die seit April 2019 7.611 Teilnehmende (inklusive 5.448 für Sekundärprävention) eingeschlossen hat. Dieses Protokoll stellt eine 2-jährige Verlängerung der LAPIS-Sekundärpräventionskohorte dar, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von 50 mg täglich versus 100 mg täglich Aspirin weiter zu bewerten und ein Risikoprädiktionsmodell zu entwickeln, das auf ältere chinesische Patient:innen unter antithrombotischer Therapie zugeschnitten ist.

Primäre Ziele:

Vergleich der Wirksamkeit (Verhinderung schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse, MACE) und Sicherheit (Blutungsereignisse) von Aspirin 50 mg täglich versus 100 mg täglich bei älteren chinesischen Patient:innen (≥60 Jahre) mit etablierter ASCVD, die Langzeit-Aspirin zur Sekundärprävention erhalten.

Sekundäres Ziel:

Entwicklung und interne/externe Validierung eines prognostischen Modells (Nomogramm) zur Vorhersage thrombotischer Ereignisse (MACE) und Blutungsereignisse bei älteren chinesischen Patient:innen unter antithrombotischer Therapie, das demografische Merkmale, Komorbiditäten, Polypharmazie, Laborparameter und andere Risikofaktoren integriert.

Studiendesign:

Multizentrische, prospektive, beobachtende Kohortenstudie. Keine Intervention wird zugewiesen; die Aspirin-Dosis wird durch die routinemäßige klinische Praxis bestimmt.

Studienpopulation:

Chinesische Patient:innen im Alter von ≥60 Jahren mit etablierter ASCVD (inklusive akutes Koronarsyndrom, stabile koronare Herzkrankheit, Post-Revaskularisation, ischämische Kardiomyopathie, ischämischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder periphere arterielle Verschlusskrankheit), die Langzeit-Aspirin (≥1 Jahr) zur Sekundärprävention einnehmen. Teilnehmende wurden zuvor in die LAPIS-Studie eingeschlossen.

Exposition:

Teilnehmende werden entsprechend ihrer langfristigen täglichen Aspirin-Dosis in zwei Gruppen kategorisiert:

50 mg täglich Gruppe

100 mg täglich Gruppe

Die Dosierungskategorisierung basiert auf der stabilen Dosis, die zum Baseline-Zeitpunkt eingenommen und für mindestens 1 Jahr beibehalten wurde.

Anzahl der Teilnehmenden:

5.448 Teilnehmende aus der LAPIS-Sekundärpräventionskohorte.

Nachbeobachtungsdauer:

Zusätzliche 2 Jahre Nachbeobachtung (nach der ursprünglichen LAPIS-Nachbeobachtung), was zu einer Gesamtnachbeobachtungsperiode von bis zu etwa 6 Jahren führt (seit erstem Einschluss im April 2019). Nachbeobachtungsbesuche erfolgen 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate nach Einschluss und danach alle 6 Monate bis zum Studienabschluss. Gemischte Methoden (Telefon, WeChat, ambulante Klinik, Krankenhausakten) werden genutzt, um Verluste in der Nachbeobachtung zu minimieren.

Ergebnisparameter:

Primärer Wirksamkeits-Endpunkt (komposit):

Erstes Auftreten schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) inklusive: nicht-tödlicher Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Notwendigkeit für chirurgische oder perkutane Revaskularisation, nicht-tödlicher Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und kardiovaskulärer Tod (ausgenommen intrakranielle Blutungen).

Sekundäre Wirksamkeits-Endpunkte:

Komposit aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod (ausgenommen intrakranielle Blutungen)

Einzelkomponenten des primären kompositen Endpunkts

Erstes Auftreten instabiler Angina pectoris

Erstes Auftreten Revaskularisation

Erstes Auftreten transitorischer ischämischer Attacke

Sterblichkeit jeglicher Ursache

Primärer Sicherheits-Endpunkt (komposit):

Erstes Auftreten von Blutungsereignissen klassifiziert nach BARC-Kriterien (Bleeding Academic Research Consortium):

Tödliche Blutung (Typ 5)

Schwere Blutung (Typ 3-4)

Leichte Blutung (Typ 1-2)

Sekundäre Sicherheits-Endpunkte:

Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse inklusive neu diagnostiziertes gastroduodenales Ulkus, Refluxösophagitis, erosive Gastritis, Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, saures Aufstoßen, Sodbrennen, Bauchbeschwerden und Verstopfung.

Datenerhebung:

Baseline-Daten umfassen Demografie, Vitalzeichen, Krankengeschichte (kardiovaskuläre Ereignisse, Blutungsanamnese, Erkrankungen des Verdauungssystems, Komorbiditäten wie Hypertonie, Diabetes, Dyslipidämie), Labortests (Blutbild, Urinanalyse, Stuhlokkultblut, Leber-/Nierenfunktion, Elektrolyte, Glukose, HbA1c, Lipidprofil, Gerinnungsfunktion, Thrombozytenaggregationsrate) und Begleitmedikation (Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulanzien, Betablocker, Statine, ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten, Kalziumantagonisten, Diuretika, Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten, nichtsteroidale Antirheumatika, Kortikosteroide etc.). Nachbeobachtungsdaten umfassen Änderungen der Aspirin-Dosis, neue Komorbiditäten, Begleitmedikation, MACE, Blutungsereignisse, gastrointestinale Symptome, Hospitalisierungen und Eingriffe. Alle vermuteten klinischen Ereignisse werden von einem unabhängigen Clinical Events Committee bewertet.

Datenmanagement:

Ein elektronisches Datenerfassungssystem (EDC) (www.91trial.com) wird genutzt. Jede Studienstelle hat einen dedizierten Datenmanager. Remote-Source-Data-Verifikation wird wöchentlich von einem Dritt-CRO durchgeführt (30% Zufallsstichprobe). Vor-Ort-Monitoring erfolgt alle 6 Monate. Die Datenbank wird nach Bereinigung aller Daten gesperrt.

Statistische Analyse:

Analysen werden mit R 4.3.3 durchgeführt.

Für Wirksamkeits- und Sicherheitsvergleich (Aspirin 50 mg vs. 100 mg):

Propensity-Score-Matching (1:3 Verhältnis) wird angewendet, um Baseline-Charakteristika (Alter, Geschlecht, Komorbiditäten etc.) auszugleichen. Kaplan-Meier-Kurven mit Log-Rank-Tests vergleichen ereignisfreies Überleben. Cox-Proportional-Hazards-Regression schätzt Hazard Ratios (HR) mit 95% Konfidenzintervallen unter Adjustierung für verbleibende Störfaktoren.

Für Risikoprädiktionsmodell-Entwicklung:

Die Kohorte wird zeitlich in einen Trainingssatz (erste 70% der eingeschlossenen Teilnehmenden, d.h. eingeschlossen vor dem 1. September 2022) und einen internen Validierungssatz (verbleibende 30%) aufgeteilt. Eine unabhängige externe Validierungskohorte (Teilnehmende von anderen Zentren oder geografischen Regionen) wird ebenfalls genutzt. Kandidaten-Prädiktoren werden basierend auf Literaturrecherche und der LAPIS-Interimanalyse ausgewählt. Least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) Regression mit 10-facher Kreuzvalidierung wird für Prädiktorenauswahl angewendet. Multivariable Cox-Modelle werden genutzt, um Risikoscores und Nomogramme für MACE und Blutungsereignisse zu konstruieren. Modellperformance wird durch Diskrimination (C-Statistik, AUC der ROC-Kurven), Kalibrierung (Kalibrierungsplots, Brier Score) und klinische Nützlichkeit (Decision Curve Analysis) bewertet.

Begründung der Stichprobengröße:

Basierend auf LAPIS-Interimdaten (Stand Oktober 2023, 4.951 Sekundärpräventionsteilnehmende):

Für Sicherheitsvergleich (Zwei-Proportionen-Test, zweiseitig α=0,05, Power=0,8, 1:3 Verhältnis): geschätzt 1.661 Teilnehmende (415 in 50 mg Gruppe, 1.246 in 100 mg Gruppe). Unter Berücksichtigung von 5% Nachbeobachtungsverlust: 1.749 Teilnehmende.

Für Wirksamkeits-Nicht-Unterlegenheits-Test (einseitig α=0,025, Power=0,8, Nicht-Unterlegenheits-Marge Δ=0,02, 1:3 Verhältnis): geschätzt 4.508 Teilnehmende (1.126 in 50 mg Gruppe, 3.382 in 100 mg Gruppe). Unter Berücksichtigung von 5% Verlust: 4.745 Teilnehmende.

Für Prädiktionsmodell (angenommen 15 Prädiktoren, Ereignisse pro Variable ≥10): MACE-Modell erfordert ≥5.660 Teilnehmende; Blutungsmodell erfordert ≥1.823 Teilnehmende. Die verfügbaren 5.448 Sekundärpräventionsteilnehmenden erfüllen diese Anforderungen.

Studienzeitraum:

2025-2027 (2-jährige verlängerte Nachbeobachtung plus finale Datenanalyse). Primärer Abschlussdatum (finale Datenerhebung für primären Endpunkt): April 2027. Studienabschlussdatum (Abschluss aller Analysen): Dezember 2027.

Ethik und Verbreitung:

Die Studie ist durch die Biomedizinische Forschungsethikkommission des Peking University First Hospital genehmigt. Alle Teilnehmenden gaben schriftliche Einwilligung. Ergebnisse werden in peer-reviewed Journalen veröffentlicht und auf internationalen Konferenzen präsentiert.

Studienregistrierung:

Chinesisches klinisches Studienregister: ChiCTR1900021980 (ursprüngliche LAPIS-Studie). Diese Verlängerung ist bei ClinicalTrials.gov registriert (NCT Nummer ausstehend).