Aspirin 50 mg kontra 100 mg hos äldre patienter med hjärt-kärlsjukdom (LAPIS)

Bakgrund:

Aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD) är en ledande orsak till dödlighet och funktionsnedsättning hos äldre individer i Kina. Antitrombotisk terapi, särskilt aspirin, är hörnstenen i sekundärprevention av ASCVD. Emellertid ökar avancerad ålder både trombos- och blödningsrisker. Nuvarande riktlinjer rekommenderar aspirin 75–100 mg dagligen för sekundärprevention, men evidens från västerländska populationer kanske inte fullt ut är tillämplig på kinesiska äldre, som har olika kroppsvikter, samsjukligheter och polyfarmacimönster. Preliminära data från forskarnas tidigare encentrumsstudier tyder på att en lägre dos aspirin (40–50 mg dagligen) ger jämförbara antiplättelseffekter med färre gastrointestinala biverkningar hos kinesiska äldre. Den pågående LAPIS-studien (Low-dose Aspirin in the Prevention and Management of Cardiovascular Disease in Elderly Patients; ChiCTR1900021980) är en nationell, multicentrisk, prospektiv kohort som har rekryterat 7 611 deltagare (inklusive 5 448 för sekundärprevention) sedan april 2019. Detta protokoll representerar en 2-årig förlängning av LAPIS-sekundärpreventionskohorten för att ytterligare utvärdera den långsiktiga effektiviteten och säkerheten hos 50 mg dagligen jämfört med 100 mg dagligen aspirin, samt att utveckla en riskprediktionsmodell skräddarsydd för äldre kinesiska patienter som får antitrombotisk terapi.

Primära mål:

Att jämföra effektiviteten (förebyggande av större kardiovaskulära händelser, MACE) och säkerheten (blödningshändelser) av aspirin 50 mg dagligen jämfört med 100 mg dagligen hos äldre kinesiska patienter (≥60 år) med etablerad ASCVD som får långtidsbehandling med aspirin för sekundärprevention.

Sekundärt mål:

Att utveckla och internt/externt validera en prognostisk modell (nomogram) för att predicera tromboshändelser (MACE) och blödningshändelser hos äldre kinesiska patienter på antitrombotisk terapi, som integrerar demografiska egenskaper, samsjukligheter, polyfarmaci, laboratorieparametrar och andra riskfaktorer.

Studiedesign:

Multicentrisk, prospektiv, observationsstudie i kohortdesign. Ingen intervention tilldelas; aspirindos bestäms av rutinmässig klinisk praxis.

Studiepopulation:

Kinesiska patienter i åldern ≥60 år med etablerad ASCVD (inklusive akut koronart syndrom, stabil kranskärlssjukdom, efter revaskularisering, ischemisk kardiomyopati, ischemisk stroke, transient ischemisk attack eller perifer artärsjukdom) som är på långtidsbehandling med aspirin (≥1 år) för sekundärprevention. Deltagarna var tidigare rekryterade till LAPIS-studien.

Exponering:

Deltagarna kategoriseras i två grupper enligt deras långtidsdagliga aspirindos:

50 mg dagligen grupp

100 mg dagligen grupp

Doskategorisering baseras på den stabila dos som tas vid baslinjen och bibehålls i minst 1 år.

Antal deltagare:

5 448 deltagare från LAPIS-sekundärpreventionskohorten.

Uppföljningstid:

Ytterligare 2 års uppföljning (efter den ursprungliga LAPIS-uppföljningen), vilket leder till en total uppföljningsperiod på upp till cirka 6 år (sedan första rekryteringen i april 2019). Uppföljningsbesök sker vid 1 månad, 3 månader, 6 månader efter rekrytering och sedan var 6:e månad därefter tills studien är slutförd. Blandade metoder (telefon, WeChat, öppenvårdsmottagning, sjukhusjournaler) används för att minimera bortfall.

Utfallsmått:

Primärt effektivitetsutfall (sammansatt):

Första förekomsten av större kardiovaskulära händelser (MACE) inklusive: icke-dödlig hjärtinfarkt, instabil angina, behov av kirurgisk eller perkutan revaskularisering, icke-dödlig stroke, transient ischemisk attack och kardiovaskulär död (exklusive intrakraniell blödning).

Sekundära effektivitetsutfall:

Sammansättning av icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke och kardiovaskulär död (exklusive intrakraniell blödning)

Individuella komponenter av det primära sammansatta utfallet

Första förekomsten av instabil angina

Första förekomsten av revaskularisering

Första förekomsten av transient ischemisk attack

Dödlighet av alla orsaker

Primärt säkerhetsutfall (sammansatt):

Första förekomsten av blödningshändelser klassificerade enligt BARC-kriterier (Bleeding Academic Research Consortium):

Dödlig blödning (typ 5)

Större blödning (typ 3–4)

Mindre blödning (typ 1–2)

Sekundära säkerhetsutfall:

Gastrointestinala biverkningar inklusive nydiagnostiserad gastroduodenal ulcus, refluxesofagit, erosiv gastrit, buksmärta, diarré, illamående, kräkningar, sura uppstötningar, halsbränna, obehag i buken och förstoppning.

Datainsamling:

Baslinjedata inkluderar demografi, vitala tecken, medicinsk historia (kardiovaskulära händelser, blödningshistoria, sjukdomar i matsmältningssystemet, samsjukligheter som hypertoni, diabetes, dyslipidemi), laboratorietester (fullständigt blodstatus, urinanalys, okkult blod i avföring, lever-/njurfunktion, elektrolyter, glukos, HbA1c, lipidprofil, koagulationsfunktion, trombocytaggregationshastighet) och samtidig medicinering (antiplättelsemedel, antikoagulantia, betablockerare, statiner, ACE-hämmare, AT1-antagonister, kalciumantagonister, diuretika, protonpumpshämmare, H2-receptorantagonister, NSAID, kortikosteroider, etc.). Uppföljningsdata inkluderar förändringar i aspirindos, nya samsjukligheter, samtidig medicinering, MACE, blödningshändelser, gastrointestinala symtom, sjukhusvistelser och procedurer. Alla misstänkta kliniska händelser granskas av en oberoende klinisk händelsekommitté.

Datahantering:

Ett elektroniskt datainsamlingssystem (EDC) (www.91trial.com) används. Varje centrum har en dedikerad datamanager. Fjärrverifiering av källdata utförs varje vecka av en tredjeparts CRO (30 % slumpmässigt urval). Platsövervakning sker var 6:e månad. Databasen kommer att låsas efter att alla data har rengjorts.

Statistisk analys:

Analyser kommer att utföras med R 4.3.3.

För effektivitets- och säkerhetsjämförelse (aspirin 50 mg vs. 100 mg):

Propensitetsmatchning (förhållande 1:3) kommer att tillämpas för att balansera baslinjekarakteristika (ålder, kön, samsjukligheter, etc.). Kaplan-Meier-kurvor med log-rank-tester kommer att jämföra händelsefri överlevnad. Cox proportional hazards-regression kommer att uppskatta hazardkvoter (HR) med 95 % konfidensintervall, justerade för kvarvarande förväxling.

För riskprediktionsmodellutveckling:

Kohorten kommer att delas temporalt i en träningsmängd (första 70 % av rekryterade deltagare, dvs. rekryterade före 1 september 2022) och en intern valideringsmängd (återstående 30 %). En oberoende extern valideringskohort (deltagare från andra centra eller geografiska regioner) kommer också att användas. Kandidatprediktorer väljs baserat på litteraturöversikt och LAPIS interimanalys. Least absolute shrinkage and selection operator (LASSO)-regression med 10-faldig korsvalidering kommer att tillämpas för prediktorurval. Multivariabla Cox-modeller kommer att användas för att konstruera riskscore och nomogram för MACE och blödningshändelser. Modellens prestanda kommer att bedömas med diskriminering (C-statistik, AUC för ROC-kurvor), kalibrering (kalibreringsdiagram, Brier-poäng) och klinisk användbarhet (besluts kurvanalys).

Motivering av urvalsstorlek:

Baserat på LAPIS interimdata (per oktober 2023, 4 951 sekundärpreventionsdeltagare):

För säkerhetsjämförelse (två-proportionstest, tvåsidigt α=0,05, styrka=0,8, förhållande 1:3): uppskattat 1 661 deltagare (415 i 50 mg-grupp, 1 246 i 100 mg-grupp). Med 5 % bortfall: 1 749 deltagare.

För effektivitets icke-underlägenhetstest (ensidigt α=0,025, styrka=0,8, icke-underlägenhetsmarginal Δ=0,02, förhållande 1:3): uppskattat 4 508 deltagare (1 126 i 50 mg-grupp, 3 382 i 100 mg-grupp). Med 5 % bortfall: 4 745 deltagare.

För prediktionsmodell (antagande 15 prediktorer, händelser per variabel ≥10): MACE-modell kräver ≥5 660 deltagare; blödningsmodell kräver ≥1 823 deltagare. De tillgängliga 5 448 sekundärpreventionsdeltagarna uppfyller dessa krav.

Studieperiod:

2025–2027 (2-årig förlängd uppföljning, plus slutlig dataanalys). Primärt slutförandedatum (slutlig datainsamling för primärt utfall): april 2027. Studie slutförandedatum (slutförande av alla analyser): december 2027.

Etik och spridning:

Studien är godkänd av den biomedicinska forskningsetikkommittén vid Peking University First Hospital. Alla deltagare lämnade skriftligt informerat samtycke. Resultat kommer att publiceras i peer-reviewed tidskrifter och presenteras på internationella konferenser.

Studieregistrering:

Kinesisk klinisk studie registrering: ChiCTR1900021980 (ursprunglig LAPIS-studie). Denna förlängning är registrerad på ClinicalTrials.gov (NCT-nummer väntande).