阿司匹林 50 毫克对比 100 毫克在老年心血管疾病患者中的应用 (LAPIS)

背景：

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是中国老年人死亡和残疾的主要原因。抗血栓治疗，特别是阿司匹林，是ASCVD二级预防的基石。然而，年龄增长会增加血栓和出血风险。现行指南推荐每日75-100毫克阿司匹林用于二级预防，但西方人群的证据可能不完全适用于中国老年人，因为中国老年人在体重、合并症和多药使用模式上存在差异。研究者前期单中心研究的初步数据表明，较低剂量的阿司匹林（每日40-50毫克）在中国老年人中提供相当的抗血小板效果，且胃肠道不良事件更少。正在进行的LAPIS研究（低剂量阿司匹林在老年患者心血管疾病预防和管理中的应用；ChiCTR1900021980）是一项全国性、多中心、前瞻性队列研究，自2019年4月以来已纳入7,611名参与者（包括5,448名用于二级预防）。本方案是LAPIS二级预防队列的2年延展研究，旨在进一步评估每日50毫克与100毫克阿司匹林的长期有效性和安全性，并开发适用于接受抗血栓治疗的中国老年患者的风险预测模型。

主要目标：

比较每日50毫克与100毫克阿司匹林在中国老年ASCVD患者（≥60岁）长期阿司匹林二级预防中的有效性（预防主要不良心血管事件，MACE）和安全性（出血事件）。

次要目标：

开发并内部/外部验证一个预测模型（列线图），用于预测接受抗血栓治疗的中国老年患者的血栓事件（MACE）和出血事件，整合人口学特征、合并症、多药使用、实验室参数和其他风险因素。

研究设计：

多中心、前瞻性、观察性队列研究。不分配干预措施；阿司匹林剂量由常规临床实践决定。

研究人群：

中国≥60岁确诊ASCVD患者（包括急性冠状动脉综合征、稳定性冠状动脉疾病、血运重建后、缺血性心肌病、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作或外周动脉疾病），正在接受长期阿司匹林（≥1年）二级预防。参与者先前已纳入LAPIS研究。

暴露：

参与者根据其长期每日阿司匹林剂量分为两组：每日50毫克组和每日100毫克组。剂量分类基于基线时服用的稳定剂量并维持至少1年。

参与者数量：

来自LAPIS二级预防队列的5,448名参与者。

随访时长：

额外2年随访（在原LAPIS随访之后），总随访期可达约6年（自2019年4月首次入组起）。随访在入组后1个月、3个月、6个月进行，之后每6个月一次直至研究完成。使用混合模式（电话、微信、门诊、医院记录）以最小化失访。

结局指标：

主要有效性终点（复合）：首次发生主要不良心血管事件（MACE），包括：非致死性心肌梗死、不稳定性心绞痛、需要外科或经皮血运重建、非致死性卒中、短暂性脑缺血发作和心血管死亡（排除颅内出血）。

次要有效性终点：非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡（排除颅内出血）的复合终点；主要复合终点的各个组成部分；首次发生不稳定性心绞痛；首次发生血运重建；首次发生短暂性脑缺血发作；全因死亡率。

主要安全性终点（复合）：首次发生按BARC（出血学术研究联合会）标准分类的出血事件：致命性出血（5型）、大出血（3-4型）、小出血（1-2型）。

次要安全性终点：胃肠道不良事件，包括新诊断的胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、糜烂性胃炎、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、反酸、烧心、腹部不适和便秘。

数据收集：

基线数据包括人口统计学、生命体征、病史（心血管事件、出血史、消化系统疾病、合并症如高血压、糖尿病、血脂异常）、实验室检查（全血细胞计数、尿液分析、粪便隐血、肝肾功能、电解质、血糖、HbA1c、血脂谱、凝血功能、血小板聚集率）和伴随用药（抗血小板药、抗凝药、β受体阻滞剂、他汀类、ACEI、ARB、CCB、利尿剂、PPI、H2RA、NSAID、皮质类固醇等）。随访数据包括阿司匹林剂量变化、新发合并症、伴随用药、MACE、出血事件、胃肠道症状、住院和手术。所有疑似临床事件由独立临床事件委员会裁定。

数据管理：

使用电子数据采集系统（www.91trial.com）。每个中心有专职数据管理员。第三方CRO每周进行远程源数据核查（30%随机抽样）。每6个月进行一次现场监查。数据清理后锁定数据库。

统计分析：

使用R 4.3.3进行分析。对于有效性和安全性比较（阿司匹林50毫克 vs 100毫克）：应用倾向评分匹配（1:3比例）以平衡基线特征（年龄、性别、合并症等）。Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较无事件生存率。Cox比例风险回归估计风险比（HR）和95%置信区间，调整残余混杂因素。对于风险预测模型开发：队列按时间分为训练集（前70%入组参与者，即2022年9月1日前入组）和内部验证集（剩余30%）。还将使用独立外部验证队列（来自其他中心或地理区域的参与者）。基于文献综述和LAPIS中期分析选择候选预测因子。应用最小绝对收缩和选择算子回归（LASSO）与10折交叉验证进行预测因子选择。使用多变量Cox模型构建MACE和出血事件的风险评分和列线图。通过区分度（C统计量、ROC曲线AUC）、校准度（校准图、Brier评分）和临床效用（决策曲线分析）评估模型性能。

样本量依据：

基于LAPIS中期数据（截至2023年10月，4,951名二级预防参与者）：安全性比较（两比例检验，双侧α=0.05，功效=0.8，1:3比例）：估计1,661名参与者（50毫克组415名，100毫克组1,246名）。允许5%失访：1,749名参与者。有效性非劣效性检验（单侧α=0.025，功效=0.8，非劣效性界值Δ=0.02，1:3比例）：估计4,508名参与者（50毫克组1,126名，100毫克组3,382名）。允许5%失访：4,745名参与者。预测模型（假设15个预测因子，每个变量事件数≥10）：MACE模型需要≥5,660名参与者；出血模型需要≥1,823名参与者。现有的5,448名二级预防参与者满足这些要求。

研究周期：

2025-2027年（2年延展随访加最终数据分析）。主要完成日期（主要结局最终数据收集）：2027年4月。研究完成日期（所有分析完成）：2027年12月。

伦理与传播：

研究已获北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会批准。所有参与者提供书面知情同意。结果将在同行评审期刊发表并在国际会议展示。

试验注册：

中国临床试验注册中心：ChiCTR1900021980（原LAPIS研究）。本延展研究在ClinicalTrials.gov注册（NCT编号待定）。