Aspirin 50 mg vs. 100 mg u starších pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (LAPIS)

Pozadí:

Aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASCVD) je hlavní příčinou úmrtnosti a invalidity u starších osob v Číně. Protisrážlivá léčba, zejména aspirin, je základním kamenem sekundární prevence ASCVD. S přibývajícím věkem se však zvyšuje jak riziko trombózy, tak krvácení. Současné směrnice doporučují aspirin 75–100 mg denně pro sekundární prevenci, ale důkazy ze západních populací nemusí plně platit pro čínské seniory, kteří mají jinou tělesnou hmotnost, přidružená onemocnění a vzorce polyfarmacie. Předběžné údaje z předchozích jednocentrických studií vyšetřovatelů naznačují, že nižší dávka aspirinu (40–50 mg denně) poskytuje srovnatelné protidestičkové účinky s menším počtem gastrointestinálních nežádoucích příhod u čínských seniorů. Probíhající studie LAPIS (Nízkodávkovaný aspirin v prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění u starších pacientů; ChiCTR1900021980) je celostátní, multicentrická, prospektivní kohorta, která od dubna 2019 zahrnula 7 611 účastníků (včetně 5 448 pro sekundární prevenci). Tento protokol představuje dvouleté prodloužení kohorty sekundární prevence LAPIS za účelem dalšího posouzení dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti aspirinu 50 mg denně versus 100 mg denně a vytvoření modelu predikce rizika přizpůsobeného starším čínským pacientům léčeným protisrážlivou terapií.

Hlavní cíle:

Porovnat účinnost (prevence závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod, MACE) a bezpečnost (krvácivé příhody) aspirinu 50 mg denně versus 100 mg denně u starších čínských pacientů (≥60 let) s prokázaným ASCVD, kteří dlouhodobě užívají aspirin pro sekundární prevenci.

Vedlejší cíl:

Vyvinout a interně/externě validovat prognostický model (nomogram) pro predikci trombotických příhod (MACE) a krvácivých příhod u starších čínských pacientů na protisrážlivé léčbě, integrující demografické charakteristiky, přidružená onemocnění, polyfarmacii, laboratorní parametry a další rizikové faktory.

Design studie:

Multicentrická, prospektivní, observační kohortová studie. Žádná intervence není přidělována; dávka aspirinu je určena běžnou klinickou praxí.

Studijní populace:

Čínští pacienti ve věku ≥60 let s prokázaným ASCVD (včetně akutního koronárního syndromu, stabilní ischemické choroby srdeční, po revaskularizaci, ischemické kardiomyopatie, ischemické cévní mozkové příhody, přechodné ischemické ataky nebo periferního arteriálního onemocnění), kteří dlouhodobě užívají aspirin (≥1 rok) pro sekundární prevenci. Účastníci byli dříve zařazeni do studie LAPIS.

Expozice:

Účastníci jsou rozděleni do dvou skupin podle své dlouhodobé denní dávky aspirinu:

Skupina 50 mg denně

Skupina 100 mg denně

Kategorizace dávky je založena na stabilní dávce užívané v době zařazení a udržované po dobu alespoň 1 roku.

Počet účastníků:

5 448 účastníků z kohorty sekundární prevence studie LAPIS.

Doba sledování:

Další 2 roky sledování (po původním sledování LAPIS), což vede k celkové době sledování až přibližně 6 let (od prvního zařazení v dubnu 2019). Kontroly sledování probíhají 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců po zařazení a poté každých 6 měsíců až do ukončení studie. Pro minimalizaci ztráty sledování jsou používány smíšené režimy (telefon, WeChat, ambulantní klinika, nemocniční záznamy).

Měřené ukazatele:

Primární ukazatel účinnosti (složený):

První výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) včetně: nefatálního infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, potřeby chirurgické nebo perkutánní revaskularizace, nefatální cévní mozkové příhody, přechodné ischemické ataky a kardiovaskulární smrti (s výjimkou intrakraniálního krvácení).

Sekundární ukazatele účinnosti:

Složený ukazatel nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody a kardiovaskulární smrti (s výjimkou intrakraniálního krvácení)

Jednotlivé složky primárního složeného ukazatele

První výskyt nestabilní anginy pectoris

První výskyt revaskularizace

První výskyt přechodné ischemické ataky

Úmrtnost ze všech příčin

Primární ukazatel bezpečnosti (složený):

První výskyt krvácivých příhod klasifikovaných podle kritérií BARC (Bleeding Academic Research Consortium):

Fatální krvácení (typ 5)

Závažné krvácení (typ 3–4)

Menší krvácení (typ 1–2)

Sekundární ukazatele bezpečnosti:

Gastrointestinální nežádoucí příhody včetně nově diagnostikovaného gastroduodenálního vředu, refluxní ezofagitidy, erozivní gastritidy, bolesti břicha, průjmu, nauzey, zvracení, regurgitace kyseliny, pálení žáhy, dyskomfortu v břiše a zácpy.

Sběr dat:

Základní data zahrnují demografické údaje, vitální funkce, anamnézu (kardiovaskulární příhody, anamnézu krvácení, onemocnění trávicího systému, přidružená onemocnění jako hypertenze, diabetes, dyslipidémie), laboratorní testy (kompletní krevní obraz, vyšetření moči, okultní krvácení ve stolici, funkce jater/ledvin, elektrolyty, glukóza, HbA1c, lipidový profil, funkce srážení, rychlost agregace trombocytů) a souběžně užívané léky (protidestičkové látky, antikoagulancia, betablokátory, statiny, ACE inhibitory, ARB, blokátory kalciových kanálů, diuretika, inhibitory protonové pumpy, H2 blokátory, NSAID, kortikosteroidy atd.). Data sledování zahrnují změny dávky aspirinu, nová přidružená onemocnění, souběžně užívané léky, MACE, krvácivé příhody, gastrointestinální příznaky, hospitalizace a výkony. Všechny podezřelé klinické příhody jsou posouzeny nezávislým Výborem pro klinické příhody.

Správa dat:

Používá se elektronický systém pro sběr dat (EDC) (www.91trial.com). Každé pracoviště má vyhrazeného správce dat. Vzdálená verifikace zdrojových dat je prováděna týdně třetí stranou CRO (30% náhodný výběr). Místní monitorování probíhá každých 6 měsíců. Databáze bude uzamčena po vyčištění všech dat.

Statistická analýza:

Analýzy budou provedeny pomocí R 4.3.3.

Pro srovnání účinnosti a bezpečnosti (aspirin 50 mg vs. 100 mg):

Bude použito párování podle skóre propensity (poměr 1:3) pro vyvážení základních charakteristik (věk, pohlaví, přidružená onemocnění atd.). Kaplan-Meierovy křivky s log-rank testy budou porovnávat přežití bez příhody. Coxova regrese proporcionálních rizik odhadne poměry rizik (HR) s 95% intervaly spolehlivosti s úpravou na reziduální záměnu.

Pro vývoj modelu predikce rizika:

Kohorta bude časově rozdělena na trénovací sadu (prvních 70 % zařazených účastníků, tj. zařazených před 1. zářím 2022) a interní validační sadu (zbývajících 30 %). Bude také použita nezávislá externí validační kohorta (účastníci z jiných center nebo geografických regionů). Kandidátní prediktory jsou vybírány na základě přehledu literatury a průběžné analýzy LAPIS. Pro výběr prediktorů bude použita regrese LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) s 10násobnou křížovou validací. Pro konstrukci rizikových skóre a nomogramů pro MACE a krvácivé příhody budou použity vícerozměrné Coxovy modely. Výkonnost modelu bude hodnocena diskriminací (C-statistika, AUC křivek ROC), kalibrací (kalibrační grafy, Brierovo skóre) a klinickou užitečností (analýza rozhodovacích křivek).

Odůvodnění velikosti vzorku:

Na základě průběžných údajů LAPIS (k říjnu 2023, 4 951 účastníků sekundární prevence):

Pro srovnání bezpečnosti (test dvou proporcí, oboustranné α=0,05, síla=0,8, poměr 1:3): odhadovaných 1 661 účastníků (415 ve skupině 50 mg, 1 246 ve skupině 100 mg). Při povolení 5% ztráty sledování: 1 749 účastníků.

Pro test nehorší účinnosti (jednostranné α=0,025, síla=0,8, mez nehorší účinnosti Δ=0,02, poměr 1:3): odhadovaných 4 508 účastníků (1 126 ve skupině 50 mg, 3 382 ve skupině 100 mg). Při povolení 5% ztráty: 4 745 účastníků.

Pro predikční model (za předpokladu 15 prediktorů, příhod na proměnnou ≥10): model MACE vyžaduje ≥5 660 účastníků; model krvácení vyžaduje ≥1 823 účastníků. Dostupných 5 448 účastníků sekundární prevence splňuje tyto požadavky.

Období studie:

2025–2027 (2leté prodloužené sledování plus finální analýza dat). Primární datum dokončení (konečný sběr dat pro primární výsledek): duben 2027. Datum dokončení studie (dokončení všech analýz): prosinec 2027.

Etika a šíření:

Studie je schválena Biomedicínským etickým výborem První nemocnice Pekingské univerzity. Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas. Výsledky budou publikovány v recenzovaných časopisech a prezentovány na mezinárodních konferencích.

Registrace studie:

Čínský registr klinických studií: ChiCTR1900021980 (původní studie LAPIS). Toto prodloužení je registrováno na ClinicalTrials.gov (číslo NCT čeká na přidělení).