Aszpirin 50 mg vs. 100 mg idősek szív- és érrendszeri betegségeiben (LAPIS)

Háttér:

Az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegség (ASCVD) Kínában az idősek körében a halálozás és a rokkantság vezető oka. Az antitrombotikus terápia, különösen az aszpirin, az ASCVD szekunder prevenciójának sarokköve. Azonban az előrehaladó életkor növeli mind a thromboticus, mind a vérzési kockázatokat. A jelenlegi irányelvek 75-100 mg napi aszpirint ajánlanak a szekunder prevencióhoz, de a nyugati populációkból származó bizonyítékok nem feltétlenül vonatkoztathatóak teljes mértékben a kínai idősekre, akiknek eltérő a testsúlyuk, komorbiditásaik és polifarmáciai mintáik. A kutatók korábbi egyközpontú tanulmányaiból származó előzetes adatok azt sugallták, hogy egy alacsonyabb dózisú aszpirin (40-50 mg naponta) hasonló antitrombocita hatást biztosít kevesebb gastrointestinalis mellékhatással a kínai időseknél. A folyamatban lévő LAPIS tanulmány (Low-dose Aspirin in the Prevention and Management of Cardiovascular Disease in Elderly Patients; ChiCTR1900021980) egy országos, multicentrikus, prospektív kohorsz, amely 2019 április óta 7,611 résztvevőt (köztük 5,448-et szekunder prevencióra) vont be. Ez a protokoll a LAPIS szekunder prevenciós kohorsz 2 éves meghosszabbítását képviseli annak érdekében, hogy tovább értékelje a 50 mg napi versus 100 mg napi aszpirin hosszú távú hatékonyságát és biztonságosságát, valamint kifejlesszen egy kockázat-predikciós modellt a kínai időspáciensek antitrombotikus terápiájára szabva.

Elsődleges célok:

A 50 mg napi versus 100 mg napi aszpirin hatékonyságának (fő kardiovaszkuláris események, MACE megelőzése) és biztonságosságának (vérzéses események) összehasonlítása időskorú kínai betegeknél (≥60 év) megalapozott ASCVD-vel, akik hosszú távú aszpirint kapnak szekunder prevenció céljából.

Másodlagos cél:

Egy prognosztikai modell (nomogram) kifejlesztése és belső/külső validálása a thromboticus események (MACE) és vérzéses események predikciójára időskorú kínai betegeknél antitrombotikus terápiában, integrálva demográfiai jellemzőket, komorbiditásokat, polifarmáciát, laboratóriumi paramétereket és egyéb kockázati tényezőket.

Tanulmány tervezés:

Multicentrikus, prospektív, megfigyelő kohorsz tanulmány. Nincs beavatkozás hozzárendelve; az aszpirin dózist a rutin klinikai gyakorlat határozza meg.

Tanulmány populáció:

Kínai betegek ≥60 éves korban megalapozott ASCVD-vel (beleértve akut coronariás szindrómát, stabil coronariás artériás betegséget, poszt-revascularizációt, ischaemiás cardiomyopathiát, ischaemiás stroke-ot, tranzitóris ischaemiás attackot vagy perifériás artériás betegséget), akik hosszú távú aszpirint kapnak (≥1 év) szekunder prevenció céljából. A résztvevőket korábban a LAPIS tanulmányba vonták be.

Expozíció:

A résztvevőket két csoportba sorolják hosszú távú napi aszpirin dózisuk szerint:

50 mg napi csoport

100 mg napi csoport

A dózis kategorizálás a bázison stabil dózison alapul, amelyet legalább 1 évig tartanak fenn.

Résztvevők száma:

5,448 résztvevő a LAPIS szekunder prevenciós kohorszból.

Követési időtartam:

További 2 év követés (az eredeti LAPIS követés után), összesen akár 6 évnyi követési periódust eredményezve (az első bevonástól 2019 április óta). A követési látogatások 1 hónap, 3 hónap, 6 hónap a bevonás után, majd minden 6 hónapban történnek a tanulmány befejezéséig. Vegyes módokat (telefon, WeChat, ambuláns klinika, kórházi nyilvántartások) alkalmaznak a követési veszteség minimalizálására.

Eredménymérők:

Elsődleges hatékonysági végpont (kompozit):

Fő kardiovaszkuláris események (MACE) első előfordulása, beleértve: nem halálos myocardiális infarktust, instabil anginát, sebészeti vagy percután revascularizáció szükségességét, nem halálos stroke-ot, tranzitóris ischaemiás attackot és kardiovaszkuláris halált (intracraniális vérzést kizárva).

Másodlagos hatékonysági végpontok:

Nem halálos myocardiális infarktus, nem halálos stroke és kardiovaszkuláris halál (intracraniális vérzést kizárva) kompozitja

Az elsődleges kompozit végpont egyedi komponensei

Instabil angina első előfordulása

Revascularizáció első előfordulása

Tranzitóris ischaemiás attack első előfordulása

Összes okú mortalitás

Elsődleges biztonsági végpont (kompozit):

Vérzéses események első előfordulása BARC (Bleeding Academic Research Consortium) kritériumok szerint osztályozva:

Halálos vérzés (5. típus)

Fő vérzés (3-4. típus)

Kisebb vérzés (1-2. típus)

Másodlagos biztonsági végpontok:

Gastrointestinalis mellékhatások, beleértve újonnan diagnosztizált gastroduodenalis ulcust, reflux oesophagitist, eroziós gastritist, hasi fájdalmat, hasmenést, hányingert, hányást, savatképződést, gyomorégést, hasi kellemetlenséget és székrekedést.

Adatgyűjtés:

A bázis adatok közé tartoznak a demográfiai adatok, életjelek, orvosi előélet (kardiovaszkuláris események, vérzés előélet, emésztőrendszeri betegségek, komorbiditások mint hypertonia, diabetes, dyslipidaemia), laboratóriumi tesztek (teljes vérkép, vizeletvizsgálat, széklet rejtett vér, máj/vese funkció, elektrolitok, glükóz, HbA1c, lipid profil, koaguláció funkció, thrombocyta aggregációs ráta) és egyidejű gyógyszerek (antitrombocita szerek, anticoagulánsok, béta-blokkolók, statinok, ACEI-k, ARB-k, CCB-k, diuretikumok, PPI-k, H2RA-k, NSAID-k, kortikoszteroidok stb.). A követési adatok közé tartoznak az aszpirin dózis változásai, új komorbiditások, egyidejű gyógyszerek, MACE, vérzéses események, gastrointestinalis tünetek, kórházi kezelések és eljárások. Minden gyanús klinikai eseményt egy független Klinikai Események Bizottság bírál el.

Adatkezelés:

Egy elektronikus adatrögzítő (EDC) rendszert (www.91trial.com) használnak. Minden helyszínnek van dedikált adatkezelője. Távoli forrásadat-ellenőrzést hetente végez egy harmadik fél CRO (30% véletlenszerű mintavétel). Helyszíni monitorozás 6 havonta történik. Az adatbázis lezárásra kerül, miután minden adat megtisztításra kerül.

Statisztikai elemzés:

Az elemzéseket R 4.3.3 használatával végzik.

A hatékonyság és biztonság összehasonlításához (aszpirin 50 mg vs. 100 mg):

Propensity score matching (1:3 arány) alkalmazásra kerül a bázis jellemzők (kor, nem, komorbiditások stb.) kiegyenlítésére. Kaplan-Meier görbék log-rank tesztekkel hasonlítják össze az eseménymentes túlélést. Cox arányos kockázati regresszió becsüli a kockázati arányokat (HR) 95% konfidencia intervallumokkal, a maradék zavaró tényezőket korrigálva.

A kockázat-predikciós modell fejlesztéséhez:

A kohorsz időben felosztásra kerül egy edzés halmazra (az első 70% bevont résztvevő, azaz 2022. szeptember 1. előtt bevontak) és egy belső validálási halmazra (maradék 30%). Egy független külső validálási kohorsz (más központokból vagy földrajzi régiókból származó résztvevők) is felhasználásra kerül. A jelölt prediktorok irodalmi áttekintés és a LAPIS köztes elemzés alapján kerülnek kiválasztásra. Legkisebb abszolút zsugorítás és kiválasztás operátor (LASSO) regresszió 10-szeres keresztvalidációval alkalmazásra kerül a prediktor kiválasztáshoz. Multivariábilis Cox modellek kerülnek felhasználásra a kockázati pontszámok és nomogramok felépítéséhez MACE és vérzéses eseményekre. A modell teljesítményét diszkrimináció (C-statistic, ROC görbék AUC), kalibráció (kalibrációs ábrák, Brier pontszám) és klinikai hasznosság (döntési görbe elemzés) alapján értékelik.

Mintaméret indoklás:

A LAPIS köztes adatok alapján (2023 októberéig, 4,951 szekunder prevenciós résztvevő):

A biztonság összehasonlításhoz (két-arány teszt, kétoldalú α=0.05, erő=0.8, 1:3 arány): becsült 1,661 résztvevő (415 a 50 mg csoportban, 1,246 a 100 mg csoportban). 5% követési veszteség engedélyezésével: 1,749 résztvevő.

A hatékonyság nem-inferioritás tesztjéhez (egyoldalú α=0.025, erő=0.8, nem-inferioritás margó Δ=0.02, 1:3 arány): becsült 4,508 résztvevő (1,126 a 50 mg csoportban, 3,382 a 100 mg csoportban). 5% veszteség engedélyezésével: 4,745 résztvevő.

A predikciós modellhez (feltételezve 15 prediktor, események változónként ≥10): a MACE modellhez ≥5,660 résztvevő szükséges; a vérzés modellhez ≥1,823 résztvevő szükséges. A rendelkezésre álló 5,448 szekunder prevenciós résztvevő megfelel ezeknek a követelményeknek.

Tanulmány időszak:

2025-2027 (2 éves meghosszabbított követés, plusz végső adatelemzés). Elsődleges befejezési dátum (elsődleges kimenetel végső adatgyűjtése): 2027 április. Tanulmány befejezési dátum (összes elemzés befejezése): 2027 december.

Etika és terjesztés:

A tanulmányt a Pekingi Egyetem Első Kórházának Biomedikai Kutatási Etikai Bizottsága hagyta jóvá. Minden résztvevő írásos tájékoztatott beleegyezést adott. Az eredményeket lektorált folyóiratokban publikálják és nemzetközi konferenciákon mutatják be.

Kísérlet regisztráció:

Kínai Klinikai Kísérlet Regiszter: ChiCTR1900021980 (eredeti LAPIS tanulmány). Ez a kiterjesztés ClinicalTrials.gov-nál van regisztrálva (NCT szám függőben).