Aspirin 50 mg vs. 100 mg hos ældre patienter med hjerte-kar-sygdom (LAPIS)

Baggrund:

Atherosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD) er en førende årsag til dødelighed og invaliditet hos ældre individer i Kina. Antitrombotisk terapi, især aspirin, er hjørnestenen i ASCVD-sekundærforebyggelse. Imidlertid øger stigende alder både tromboserisici og blødningsrisici. Nuværende retningslinjer anbefaler aspirin 75-100 mg dagligt til sekundærforebyggelse, men evidens fra vestlige populationer gælder muligvis ikke fuldt ud for kinesiske ældre, der har forskellig kropsvægt, komorbiditeter og polyfarmakimønstre. Foreløbige data fra forskernes tidligere single-center-studier antydede, at en lavere dosis aspirin (40-50 mg dagligt) giver sammenlignelige antithrombocytære effekter med færre gastrointestinale bivirkninger hos kinesiske ældre. Det igangværende LAPIS-studie (Low-dose Aspirin in the Prevention and Management of Cardiovascular Disease in Elderly Patients; ChiCTR1900021980) er en landsdækkende, multicenter, prospektiv kohorte, der har rekrutteret 7.611 deltagere (herunder 5.448 til sekundærforebyggelse) siden april 2019. Denne protokol repræsenterer en 2-årig forlængelse af LAPIS-sekundærforebyggelseskohorten for yderligere at vurdere den langsigtede effektivitet og sikkerhed af 50 mg dagligt versus 100 mg dagligt aspirin og udvikle en risikoprediktionsmodel skræddersyet til ældre kinesiske patienter, der modtager antitrombotisk terapi.

Primære mål:

At sammenligne effektiviteten (forebyggelse af større uønskede kardiovaskulære hændelser, MACE) og sikkerheden (blødningshændelser) af aspirin 50 mg dagligt versus 100 mg dagligt hos ældre kinesiske patienter (≥60 år) med etableret ASCVD, der modtager langtidsbehandling med aspirin til sekundærforebyggelse.

Sekundært mål:

At udvikle og internt/eksternt validere en prognostisk model (nomogram) til at forudsige trombosehændelser (MACE) og blødningshændelser hos ældre kinesiske patienter på antitrombotisk terapi, integrerende demografiske karakteristika, komorbiditeter, polyfarmaki, laboratorieparametre og andre risikofaktorer.

Studiedesign:

Multicenter, prospektiv, observationsbaseret kohortestudie. Ingen intervention tildeles; aspirindosis bestemmes af rutinemæssig klinisk praksis.

Studiepopulation:

Kinesiske patienter i alderen ≥60 år med etableret ASCVD (herunder akut koronart syndrom, stabil koronararteriesygdom, post-revaskularisering, iskæmisk kardiomyopati, iskæmisk slagtilfælde, transient iskæmisk anfald eller perifer arteriesygdom), der er på langtidsbehandling med aspirin (≥1 år) til sekundærforebyggelse. Deltagerne var tidligere rekrutteret til LAPIS-studiet.

Eksponering:

Deltagere kategoriseres i to grupper efter deres langtidsdaglige aspirindosis:

50 mg dagligt gruppe

100 mg dagligt gruppe

Dosiskategorisering baseres på den stabile dosis indtaget ved baseline og opretholdt i mindst 1 år.

Antal deltagere:

5.448 deltagere fra LAPIS-sekundærforebyggelseskohorten.

Opfølgningsvarighed:

Yderligere 2 års opfølgning (efter den originale LAPIS-opfølgning), hvilket fører til en samlet opfølgningsperiode på op til cirka 6 år (siden første rekruttering i april 2019). Opfølgningsbesøg finder sted 1 måned, 3 måneder, 6 måneder efter rekruttering og derefter hver 6. måned indtil studiet afsluttes. Blandede metoder (telefon, WeChat, ambulatorium, hospitalsjournaler) anvendes for at minimere tab til opfølgning.

Udfaldsmålinger:

Primært effektivitetsendepunkt (sammensat):

Første forekomst af større uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE) inkluderende: ikke-dødeligt myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, behov for kirurgisk eller perkutan revaskularisering, ikke-dødeligt slagtilfælde, transient iskæmisk anfald og kardiovaskulær død (eksklusiv intrakraniel blødning).

Sekundære effektivitetsendepunkter:

Sammensætning af ikke-dødeligt myokardieinfarkt, ikke-dødeligt slagtilfælde og kardiovaskulær død (eksklusiv intrakraniel blødning)

Individuelle komponenter af det primære sammensatte endepunkt

Første forekomst af ustabil angina pectoris

Første forekomst af revaskularisering

Første forekomst af transient iskæmisk anfald

Dødelighed af alle årsager

Primært sikkerhedsendepunkt (sammensat):

Første forekomst af blødningshændelser klassificeret efter BARC-kriterier (Bleeding Academic Research Consortium):

Dødelig blødning (type 5)

Større blødning (type 3-4)

Mindre blødning (type 1-2)

Sekundære sikkerhedsendepunkter:

Gastrointestinale bivirkninger inkluderende ny-diagnosticeret gastroduodenalt sår, refluxøsofagitis, erosiv gastrit, mavesmerter, diarré, kvalme, opkastning, sur opstød, halsbrand, ubehag i maven og forstoppelse.

Dataindsamling:

Baselinedata inkluderer demografi, vitale tegn, sygehistorie (kardiovaskulære hændelser, blødningshistorie, fordøjelsessystem-sygdomme, komorbiditeter såsom hypertension, diabetes, dyslipidæmi), laboratorieprøver (fuldt blodtal, urinanalyse, okkult blod i afføring, lever-/nyrefunktion, elektrolytter, glukose, HbA1c, lipidprofil, koagulationsfunktion, trombocytaggregationsrate) og samtidig medicinering (antithrombocytære midler, antikoagulantia, beta-blokkere, statiner, ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere, calciumantagonister, diuretika, protonpumpehæmmere, H2-receptorantagonister, NSAID'er, kortikosteroider, etc.). Opfølgningsdata inkluderer ændringer i aspirindosis, nye komorbiditeter, samtidig medicinering, MACE, blødningshændelser, gastrointestinale symptomer, indlæggelser og procedurer. Alle mistænkte kliniske hændelser bedømmes af et uafhængigt Clinical Events Committee.

Datastyring:

Et elektronisk dataindsamlingssystem (EDC) (www.91trial.com) anvendes. Hvert center har en dedikeret datastyringsansvarlig. Fjernbaseret kilde-datavalidering udføres ugentligt af en tredjeparts CRO (30% tilfældig prøveudtagning). Lokal monitorering foretages hver 6. måned. Databasen låses, efter alle data er renset.

Statistisk analyse:

Analyser udføres med R 4.3.3.

Til effektivitet og sikkerhedssammenligning (aspirin 50 mg vs. 100 mg):

Propensity score matching (1:3 ratio) anvendes for at balancere baselinekarakteristika (alder, køn, komorbiditeter, etc.). Kaplan-Meier-kurver med log-rank tests sammenligner hændelsesfri overlevelse. Cox proportional hazards regression estimerer hazard ratios (HR) med 95% konfidensintervaller, justeret for resterende confounding.

Til risikoprediktionsmodeludvikling:

Kohorten opdeles temporalt i et træningssæt (første 70% af rekrutterede deltagere, dvs. rekrutteret før 1. september 2022) og et internt valideringssæt (resterende 30%). En uafhængig ekstern valideringskohorte (deltagere fra andre centre eller geografiske regioner) vil også anvendes. Kandidatprædiktorer udvælges baseret på litteraturgennemgang og LAPIS-mellemanalyse. Least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regression med 10-fold krydsvalidering anvendes til prædiktorudvælgelse. Multivariable Cox-modeller anvendes til at konstruere risikoscorer og nomogrammer for MACE og blødningshændelser. Modelpræstation vurderes ved diskrimination (C-statistik, AUC af ROC-kurver), kalibrering (kalibreringsplot, Brier score) og klinisk nytte (beslutningskurveanalyse).

Stikprøvestørrelsesbegrundelse:

Baseret på LAPIS-mellemdata (pr. oktober 2023, 4.951 sekundærforebyggelsesdeltagere):

Til sikkerhedssammenligning (to-proportion test, tosidet α=0,05, styrke=0,8, 1:3 ratio): estimeret 1.661 deltagere (415 i 50 mg gruppe, 1.246 i 100 mg gruppe). Tillader 5% tab til opfølgning: 1.749 deltagere.

Til effektivitets ikke-underlegenhedstest (ensidet α=0,025, styrke=0,8, ikke-underlegenhedsmargin Δ=0,02, 1:3 ratio): estimeret 4.508 deltagere (1.126 i 50 mg gruppe, 3.382 i 100 mg gruppe). Tillader 5% tab: 4.745 deltagere.

Til prediktionsmodel (forudsat 15 prædiktorer, hændelser per variabel ≥10): MACE-model kræver ≥5.660 deltagere; blødningsmodel kræver ≥1.823 deltagere. De tilgængelige 5.448 sekundærforebyggelsesdeltagere opfylder disse krav.

Studieperiode:

2025-2027 (2-årig forlænget opfølgning plus endelig dataanalyse). Primær afslutningsdato (endelig dataindsamling for primært udfald): april 2027. Studieafslutningsdato (fuldførelse af alle analyser): december 2027.

Etik og formidling:

Studiet er godkendt af Biomedical Research Ethics Committee of Peking University First Hospital. Alle deltagere gav skriftlig informeret samtykke. Resultater vil blive publiceret i peer-reviewed tidsskrifter og præsenteret på internationale konferencer.

Studieregistrering:

Chinese Clinical Trial Registry: ChiCTR1900021980 (originalt LAPIS-studie). Denne forlængelse er registreret hos ClinicalTrials.gov (NCT-nummer afventende).