Aspirini 50 mg vs. 100 mg iäkkäillä sydän- ja verisuonitautipotilailla (LAPIS)

Tausta:

Ateroskleroottinen sydän- ja verisuonitauti (ASCVD) on merkittävä kuolleisuuden ja työkyvyttömyyden aiheuttaja kiinalaisilla iäkkäillä henkilöillä. Antitromboottinen hoito, erityisesti aspiriini, on ASCVD:n toissijaisen ehkäisyn kulmakivi. Iän edetessä kuitenkin sekä tromboosin että verenvuotoriskit kasvavat. Nykyiset suositukset suosittelevat 75–100 mg päivittäistä aspiriinia toissijaiseen ehkäisyyn, mutta länsimaista väestöä koskevat todisteet eivät välttämättä täysin päde kiinalaisiin iäkkäisiin, joilla on erilainen ruumiinpaino, komorbiditeetit ja polyfarmakian käyttö. Tutkijoiden aiemmista yksittäiskeskustutkimuksista saatujen alustavien tietojen mukaan pienempi aspiriiniannos (40–50 mg päivässä) tarjoaa verrattavan verihiutaleiden estovaikutuksen vähemmillä ruuansulatuskanavan haittatapahtumilla kiinalaisilla iäkkäillä. Käynnissä oleva LAPIS-tutkimus (Low-dose Aspirin in the Prevention and Management of Cardiovascular Disease in Elderly Patients; ChiCTR1900021980) on valtakunnallinen, monikeskuksinen, prospektiivinen kohorttitutkimus, johon on rekrytoitu 7611 osallistujaa (mukaan lukien 5448 toissijaiseen ehkäisyyn) huhtikuusta 2019 lähtien. Tämä protokolla edustaa LAPIS-tutkimuksen toissijaisen ehkäisyn kohortin kahden vuoden jatkoa arvioimaan edelleen 50 mg päivittäisen ja 100 mg päivittäisen aspiriinin pitkäaikaisvaikutuksia ja turvallisuutta sekä kehittämään riskiennakointimallin, joka on räätälöity kiinalaisille antitromboottista hoitoa saaville iäkkäille potilaille.

Ensisijaiset tavoitteet:

Vertailla 50 mg päivittäisen ja 100 mg päivittäisen aspiriinin tehoa (pääasiallisten haitallisten sydän- ja verisuonitapahtumien, MACE, ehkäisy) ja turvallisuutta (verenvuototapahtumat) kiinalaisilla iäkkäillä potilailla (≥60 vuotta), joilla on vakiintunut ASCVD ja jotka saavat pitkäaikaista aspiriinia toissijaisen ehkäisyn vuoksi.

Toissijainen tavoite:

Kehittää ja sisäisesti/ulkoisesti validoida ennustemalli (nomogrammi) tromboositapahtumien (MACE) ja verenvuototapahtumien ennustamiseksi kiinalaisilla antitromboottista hoitoa saavilla iäkkäillä potilailla, yhdistäen demografiset ominaisuudet, komorbiditeetit, polyfarmakian, laboratoriomittaukset ja muut riskitekijät.

Tutkimussuunnittelu:

Monikeskuksinen, prospektiivinen, havainnollinen kohorttitutkimus. Interventiota ei määrätä; aspiriiniannos määräytyy rutiininomaisen kliinisen käytännön mukaan.

Tutkimuspopulaatio:

Kiinalaiset potilaat, jotka ovat ≥60-vuotiaita ja joilla on vakiintunut ASCVD (mukaan lukien akuutti sepelvaltimotauti, vakaa sepelvaltimotauti, revaskularisaation jälkeinen tila, iskeeminen kardiomyopatia, iskeeminen aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai ääreisvaltimotauti) ja jotka saavat pitkäaikaista aspiriinia (≥1 vuosi) toissijaisen ehkäisyn vuoksi. Osallistujat on aiemmin rekrytoitu LAPIS-tutkimukseen.

Altistuminen:

Osallistujat jaotellaan kahteen ryhmään pitkäaikaisen päivittäisen aspiriiniannoksen perusteella:

50 mg päivittäinen ryhmä

100 mg päivittäinen ryhmä

Annosluokittelu perustuu vakaan annokseen, joka on otettu perustasolla ja ylläpidetty vähintään vuoden ajan.

Osallistujien määrä:

5448 osallistujaa LAPIS-tutkimuksen toissijaisen ehkäisyn kohortista.

Seurantakesto:

Lisäksi 2 vuoden seuranta (alkuperäisen LAPIS-seurannan jälkeen), jolloin kokonaisseuranta-aika on jopa noin 6 vuotta (ensimmäisestä rekrytoinnista huhtikuussa 2019 alkaen). Seurantakäynnit tapahtuvat 1 kuukauden, 3 kuukauden ja 6 kuukauden kuluttua rekrytoinnista ja sen jälkeen kuuden kuukauden välein tutkimuksen loppuun saakka. Sekalaisia menetelmiä (puhelin, WeChat, poliklinikka, sairaalarekisterit) käytetään seurantakadon minimoimiseksi.

Seurantamittarit:

Ensisijainen tehoarvopiste (yhdistetty):

Ensimmäinen pääasiallisten haitallisten sydän- ja verisuonitapahtumien (MACE) esiintyminen, mukaan lukien: kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, epävakaa angina pectoris, kirurgisen tai perkutaanisen revaskularisaation tarve, kuolemaan johtamaton aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus ja sydän- ja verisuonikuolema (pois lukien aivoverenvuoto).

Toissijaiset tehoarvopisteet:

Kuolemaan johtamattoman sydäninfarktin, kuolemaan johtamattoman aivohalvauksen ja sydän- ja verisuonikuoleman (pois lukien aivoverenvuoto) yhdistelmä

Ensisijaisen yhdistetyn arvopisteen yksittäiset komponentit

Ensimmäinen epävakaan angina pectoriksen esiintyminen

Ensimmäinen revaskularisaation esiintyminen

Ensimmäinen ohimenevän iskeemisen kohtauksen esiintyminen

Kaikkiin syihin johtava kuolleisuus

Ensisijainen turvallisuusarvopiste (yhdistetty):

Ensimmäinen BARC-kriteerien (Bleeding Academic Research Consortium) mukaisesti luokiteltujen verenvuototapahtumien esiintyminen:

Kuolemaan johtava verenvuoto (tyyppi 5)

Merkittävä verenvuoto (tyyppi 3–4)

Vähäinen verenvuoto (tyyppi 1–2)

Toissijaiset turvallisuusarvopisteet:

Ruuansulatuskanavan haittatapahtumat, mukaan lukien vasta diagnosoitu mahahaava, refluksiesofagiitti, eroosiivinen gastriitti, vatsakipu, ripuli, pahoinvointi, oksentelu, happonousu, närästys, vatsavaivat ja ummetus.

Tietojen keruu:

Perustiedot sisältävät demografiset tiedot, elintoimintojen mittaukset, sairaushistorian (sydän- ja verisuonitapahtumat, verenvuotohistoria, ruuansulatusjärjestelmän sairaudet, komorbiditeetit kuten verenpainetauti, diabetes, dyslipidemia), laboratoriotestit (verenkuva, virtsan tutkimus, ulosten veren kätketty veri, maksan/munuaisten toiminta, elektrolyytit, glukoosi, HbA1c, lipidiprofiili, hyytymistoiminta, verihiutaleiden aggregaatioprosentti) ja samanaikaiset lääkkeet (verihiutaleiden estäjät, antikoagulantit, beetasalpaajat, statiinit, ACE-estäjät, AT1-vasta-aineet, kalsiumkanavasalpaajat, diureetit, protonipumpun estäjät, H2-reseptorinsalpaajat, tulehduskipulääkkeet, kortikosteroidit jne.). Seurantatiedot sisältävät muutokset aspiriiniannoksessa, uudet komorbiditeetit, samanaikaiset lääkkeet, MACE-tapahtumat, verenvuototapahtumat, ruuansulatuskanavan oireet, sairaalahoidot ja toimenpiteet. Kaikki epäillyt kliiniset tapahtumat arvioidaan riippumattoman Kliinisten Tapahtumien Komitean toimesta.

Tietojen hallinta:

Käytetään sähköistä tietojenkeruujärjestelmää (EDC) (www.91trial.com). Jokaisella tutkimuspaikalla on oma tietojenhoitaja. Etälähdetietojen varmistus suoritetaan viikoittain kolmannen osapuolen CRO:n toimesta (30 % satunnaisotanta). Paikan päällä tapahtuva seuranta suoritetaan kuuden kuukauden välein. Tietokanta lukitaan kaikkien tietojen puhdistuksen jälkeen.

Tilastollinen analyysi:

Analyysit suoritetaan käyttäen R 4.3.3 -ohjelmaa.

Tehon ja turvallisuuden vertailua varten (aspiriini 50 mg vs. 100 mg):

Propensiteettipistematchausta (suhde 1:3) sovelletaan perustietojen tasapainottamiseksi (ikä, sukupuoli, komorbiditeetit jne.). Kaplan-Meier-käyrät log-rank-testeillä vertailevat tapahtumattoman selviytymisen. Coxin suhteellisten riskien regressio estimoi riskisuhteet (HR) 95 %:n luottamusvälillä, mukauttaen jääneet sekoittavat tekijät.

Riskiennakointimallin kehittämiseksi:

Kohortti jaetaan ajallisesti koulutussettiin (ensimmäiset 70 % rekrytoiduista osallistujista, ts. rekrytoitu ennen 1. syyskuuta 2022) ja sisäiseen validointijoukkoon (loput 30 %). Käytetään myös riippumatonta ulkoista validointikohorttia (osallistujia muista keskuksista tai maantieteellisistä alueista). Ehdokkaat ennustetekijät valitaan kirjallisuuskatsauksen ja LAPIS-tutkimuksen väliraportin perusteella. Vähiten absoluuttista kutistusta ja valintaa käyttävä (LASSO) regressio 10-kertaisella ristivalidoinnilla sovelletaan ennustetekijöiden valintaan. Monimuuttujaisia Cox-malleja käytetään riskipisteiden ja nomogrammien rakentamiseen MACE- ja verenvuototapahtumille. Mallin suorituskyky arvioidaan diskriminaation (C-tilasto, ROC-käyrien AUC), kalibroinnin (kalibrointipiirrokset, Brier-pistemäärä) ja kliinisen hyödyn (päätöskäyräanalyysi) perusteella.

Otoskoko perustelu:

Perustuen LAPIS-tutkimuksen väliraportin tietoihin (lokakuu 2023, 4951 toissijaisen ehkäisyn osallistujaa):

Turvallisuuden vertailua varten (kahden osuuden testi, kaksisuuntainen α=0.05, teho=0.8, suhde 1:3): arvioitu 1661 osallistujaa (415 50 mg ryhmässä, 1246 100 mg ryhmässä). Sallien 5 %:n seurantakato: 1749 osallistujaa.

Tehon ei-huonommuustestia varten (yksisuuntainen α=0.025, teho=0.8, ei-huonommuusraja Δ=0.02, suhde 1:3): arvioitu 4508 osallistujaa (1126 50 mg ryhmässä, 3382 100 mg ryhmässä). Sallien 5 %:n kato: 4745 osallistujaa.

Ennustemallia varten (olettaen 15 ennustetekijää, tapahtumia muuttujaa kohti ≥10): MACE-malli vaatii ≥5660 osallistujaa; verenvuotomalli vaatii ≥1823 osallistujaa. Saatavilla olevat 5448 toissijaisen ehkäisyn osallistujaa täyttävät nämä vaatimukset.

Tutkimusjakso:

2025–2027 (2 vuoden pidennetty seuranta sekä lopullinen tietojen analyysi). Ensisijainen valmistumispäivä (lopullinen tietojenkeruu ensisijaista lopputulosta varten): huhtikuu 2027. Tutkimuksen valmistumispäivä (kaikkien analyysien valmistuminen): joulukuu 2027.

Etiikka ja tulosten levittäminen:

Tutkimus on hyväksytty Pekingin yliopiston ensimmäisen sairaalan biomedikaalisen tutkimuksen eettisessä komiteassa. Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoisuustiedon. Tulokset julkaistaan vertaisarvioitujen aikakauslehtien artikkeleina ja esitellään kansainvälisissä konferensseissa.

Tutkimusrekisteröinti:

Kiinan kliininen tutkimusrekisteri: ChiCTR1900021980 (alkuperäinen LAPIS-tutkimus). Tämä laajennus on rekisteröity ClinicalTrials.gov:ssa (NCT-numero odotettavissa).