Aspirina 50 mg vs. 100 mg em Idosos com Doenças Cardiovasculares (LAPIS)

Antecedentes:

A doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) é uma das principais causas de mortalidade e incapacidade em indivíduos idosos na China. A terapêutica antitrombótica, particularmente a aspirina, é a pedra angular da prevenção secundária da ASCVD. No entanto, o avanço da idade aumenta tanto os riscos trombóticos como hemorrágicos. As orientações atuais recomendam 75-100 mg de aspirina diariamente para prevenção secundária, mas as evidências de populações ocidentais podem não se aplicar totalmente aos idosos chineses, que têm pesos corporais, comorbilidades e padrões de polimedicação diferentes. Dados preliminares de estudos anteriores unicêntricos dos investigadores sugeriram que uma dose mais baixa de aspirina (40-50 mg diários) proporciona efeitos antiplaquetários comparáveis com menos eventos adversos gastrointestinais em idosos chineses. O estudo LAPIS em curso (Aspirina em Baixa Dose na Prevenção e Gestão de Doença Cardiovascular em Pacientes Idosos; ChiCTR1900021980) é uma coorte prospectiva, multicêntrica e nacional que recrutou 7.611 participantes (incluindo 5.448 para prevenção secundária) desde abril de 2019. Este protocolo representa uma extensão de 2 anos da coorte de prevenção secundária do LAPIS para avaliar ainda mais a eficácia e segurança a longo prazo de 50 mg diários versus 100 mg diários de aspirina, e para desenvolver um modelo de previsão de risco adaptado a pacientes idosos chineses que recebem terapêutica antitrombótica.

Objetivos Primários:

Comparar a eficácia (prevenção de eventos cardiovasculares adversos maiores, MACE) e segurança (eventos hemorrágicos) de 50 mg diários de aspirina versus 100 mg diários em pacientes idosos chineses (≥60 anos) com ASCVD estabelecida que recebem aspirina a longo prazo para prevenção secundária.

Objetivo Secundário:

Desenvolver e validar interna/externamente um modelo prognóstico (nomograma) para prever eventos trombóticos (MACE) e eventos hemorrágicos em pacientes idosos chineses sob terapêutica antitrombótica, integrando características demográficas, comorbilidades, polimedicação, parâmetros laboratoriais e outros fatores de risco.

Desenho do Estudo:

Estudo de coorte observacional, prospectivo e multicêntrico. Nenhuma intervenção é atribuída; a dose de aspirina é determinada pela prática clínica de rotina.

População do Estudo:

Pacientes chineses com idade ≥60 anos com ASCVD estabelecida (incluindo síndrome coronária aguda, doença arterial coronária estável, pós-revascularização, cardiomiopatia isquémica, acidente vascular cerebral isquémico, ataque isquémico transitório ou doença arterial periférica) que estão sob aspirina a longo prazo (≥1 ano) para prevenção secundária. Os participantes foram previamente recrutados no estudo LAPIS.

Exposição:

Os participantes são categorizados em dois grupos de acordo com a sua dose diária de aspirina a longo prazo:

Grupo de 50 mg diários

Grupo de 100 mg diários

A categorização da dose baseia-se na dose estável tomada na linha de base e mantida durante pelo menos 1 ano.

Número de Participantes:

5.448 participantes da coorte de prevenção secundária do LAPIS.

Duração do Acompanhamento:

Um acompanhamento adicional de 2 anos (após o acompanhamento original do LAPIS), resultando num período total de acompanhamento de até aproximadamente 6 anos (desde o primeiro recrutamento em abril de 2019). As visitas de acompanhamento ocorrem aos 1 mês, 3 meses, 6 meses após o recrutamento, e depois a cada 6 meses até à conclusão do estudo. Modos mistos (telefone, WeChat, consulta externa, registos hospitalares) são utilizados para minimizar a perda de acompanhamento.

Medidas de Resultado:

Critério de Eficácia Primário (composto):

Primeira ocorrência de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) incluindo: enfarte do miocárdio não fatal, angina instável, necessidade de revascularização cirúrgica ou percutânea, acidente vascular cerebral não fatal, ataque isquémico transitório e morte cardiovascular (excluindo hemorragia intracraniana).

Critérios de Eficácia Secundários:

Compósito de enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte cardiovascular (excluindo hemorragia intracraniana)

Componentes individuais do critério composto primário

Primeira ocorrência de angina instável

Primeira ocorrência de revascularização

Primeira ocorrência de ataque isquémico transitório

Mortalidade por todas as causas

Critério de Segurança Primário (composto):

Primeira ocorrência de eventos hemorrágicos classificados pelos critérios BARC (Consórcio de Investigação Académica sobre Hemorragia):

Hemorragia fatal (tipo 5)

Hemorragia maior (tipo 3-4)

Hemorragia menor (tipo 1-2)

Critérios de Segurança Secundários:

Eventos adversos gastrointestinais incluindo úlcera gastroduodenal recentemente diagnosticada, esofagite de refluxo, gastrite erosiva, dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos, regurgitação ácida, azia, desconforto abdominal e obstipação.

Recolha de Dados:

Os dados da linha de base incluem dados demográficos, sinais vitais, história médica (eventos cardiovasculares, história hemorrágica, doenças do sistema digestivo, comorbilidades como hipertensão, diabetes, dislipidemia), testes laboratoriais (hemograma completo, análise de urina, sangue oculto nas fezes, função hepática/renal, eletrólitos, glucose, HbA1c, perfil lipídico, função de coagulação, taxa de agregação plaquetária) e medicação concomitante (agentes antiplaquetários, anticoagulantes, beta-bloqueadores, estatinas, IECA, ARA II, BCC, diuréticos, IBP, antagonistas H2, AINEs, corticosteroides, etc.). Os dados de acompanhamento incluem alterações na dose de aspirina, novas comorbilidades, medicação concomitante, MACE, eventos hemorrágicos, sintomas gastrointestinais, hospitalizações e procedimentos. Todos os eventos clínicos suspeitos são adjudicados por um Comité de Eventos Clínicos independente.

Gestão de Dados:

É utilizado um sistema de captura de dados eletrónica (EDC) (www.91trial.com). Cada local tem um gestor de dados dedicado. A verificação remota de dados de origem é realizada semanalmente por uma CRO terceirizada (amostragem aleatória de 30%). A monitorização no local ocorre a cada 6 meses. A base de dados será bloqueada após a limpeza de todos os dados.

Análise Estatística:

As análises serão realizadas utilizando R 4.3.3.

Para comparação de eficácia e segurança (aspirina 50 mg vs. 100 mg):

Será aplicado emparelhamento por pontuação de propensão (proporção 1:3) para equilibrar as características da linha de base (idade, sexo, comorbilidades, etc.). Curvas de Kaplan-Meier com testes de log-rank compararão a sobrevivência livre de eventos. A regressão de riscos proporcionais de Cox estimará rácios de risco (HR) com intervalos de confiança de 95%, ajustando para confusão residual.

Para desenvolvimento do modelo de previsão de risco:

A coorte será dividida temporalmente num conjunto de treino (primeiros 70% dos participantes recrutados, ou seja, recrutados antes de 1 de setembro de 2022) e num conjunto de validação interna (restantes 30%). Uma coorte de validação externa independente (participantes de outros centros ou regiões geográficas) também será utilizada. Os preditores candidatos são selecionados com base na revisão da literatura e na análise interina do LAPIS. Será aplicada regressão LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) com validação cruzada de 10 dobras para seleção de preditores. Modelos multivariáveis de Cox serão utilizados para construir pontuações de risco e nomogramas para eventos MACE e hemorrágicos. O desempenho do modelo será avaliado por discriminação (estatística C, AUC das curvas ROC), calibração (gráficos de calibração, pontuação de Brier) e utilidade clínica (análise de curva de decisão).

Justificação do Tamanho da Amostra:

Com base nos dados interinos do LAPIS (a partir de outubro de 2023, 4.951 participantes de prevenção secundária):

Para comparação de segurança (teste de duas proporções, α bilateral=0,05, poder=0,8, proporção 1:3): estimados 1.661 participantes (415 no grupo de 50 mg, 1.246 no grupo de 100 mg). Permitindo 5% de perda de acompanhamento: 1.749 participantes.

Para teste de não inferioridade de eficácia (α unilateral=0,025, poder=0,8, margem de não inferioridade Δ=0,02, proporção 1:3): estimados 4.508 participantes (1.126 no grupo de 50 mg, 3.382 no grupo de 100 mg). Permitindo 5% de perda: 4.745 participantes.

Para o modelo de previsão (assumindo 15 preditores, eventos por variável ≥10): o modelo MACE requer ≥5.660 participantes; o modelo de hemorragia requer ≥1.823 participantes. Os 5.448 participantes de prevenção secundária disponíveis cumprem estes requisitos.

Período do Estudo:

2025-2027 (acompanhamento estendido de 2 anos, mais análise final de dados). Data de conclusão primária (recolha final de dados para o resultado primário): abril de 2027. Data de conclusão do estudo (conclusão de todas as análises): dezembro de 2027.

Ética e Divulgação:

O estudo é aprovado pelo Comité de Ética de Investigação Biomédica do Primeiro Hospital da Universidade de Pequim. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito. Os resultados serão publicados em revistas com revisão por pares e apresentados em conferências internacionais.

Registo do Estudo:

Registo Chinês de Ensaios Clínicos: ChiCTR1900021980 (estudo LAPIS original). Esta extensão está registada no ClinicalTrials.gov (número NCT pendente).