Aspirine 50 mg contre 100 mg chez les patients âgés atteints de maladie cardiovasculaire (LAPIS)

Contexte :

La maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) est une cause majeure de mortalité et d'incapacité chez les personnes âgées en Chine. La thérapie antithrombotique, notamment l'aspirine, est la pierre angulaire de la prévention secondaire de l'ASCVD. Cependant, l'âge avancé augmente à la fois les risques thrombotiques et hémorragiques. Les recommandations actuelles préconisent une dose quotidienne d'aspirine de 75-100 mg pour la prévention secondaire, mais les données provenant des populations occidentales peuvent ne pas s'appliquer pleinement aux personnes âgées chinoises, qui présentent des poids corporels, des comorbidités et des schémas de polymédication différents. Les données préliminaires des études antérieures monocentriques des investigateurs suggèrent qu'une dose plus faible d'aspirine (40-50 mg par jour) offre des effets antiplaquettaires comparables avec moins d'événements indésirables gastro-intestinaux chez les personnes âgées chinoises. L'étude LAPIS en cours (Low-dose Aspirin in the Prevention and Management of Cardiovascular Disease in Elderly Patients ; ChiCTR1900021980) est une cohorte prospective multicentrique nationale qui a inclus 7 611 participants (dont 5 448 pour la prévention secondaire) depuis avril 2019. Ce protocole représente une prolongation de 2 ans de la cohorte de prévention secondaire LAPIS pour évaluer davantage l'efficacité et la sécurité à long terme de 50 mg quotidiens par rapport à 100 mg quotidiens d'aspirine, et pour développer un modèle de prédiction des risques adapté aux patients âgés chinois sous thérapie antithrombotique.

Objectifs primaires :

Comparer l'efficacité (prévention des événements cardiovasculaires indésirables majeurs, MACE) et la sécurité (événements hémorragiques) de 50 mg quotidiens d'aspirine par rapport à 100 mg quotidiens chez les patients chinois âgés (≥60 ans) atteints d'ASCVD établie recevant de l'aspirine à long terme pour la prévention secondaire.

Objectif secondaire :

Développer et valider en interne/externe un modèle pronostique (nomogramme) pour prédire les événements thrombotiques (MACE) et hémorragiques chez les patients chinois âgés sous thérapie antithrombotique, intégrant les caractéristiques démographiques, les comorbidités, la polymédication, les paramètres de laboratoire et d'autres facteurs de risque.

Conception de l'étude :

Étude de cohorte observationnelle prospective multicentrique. Aucune intervention n'est attribuée ; la dose d'aspirine est déterminée par la pratique clinique habituelle.

Population de l'étude :

Patients chinois âgés de ≥60 ans atteints d'ASCVD établie (y compris syndrome coronarien aigu, maladie coronarienne stable, post-revascularisation, cardiomyopathie ischémique, accident vasculaire cérébral ischémique, accident ischémique transitoire ou maladie artérielle périphérique) sous aspirine à long terme (≥1 an) pour la prévention secondaire. Les participants ont été précédemment inclus dans l'étude LAPIS.

Exposition :

Les participants sont catégorisés en deux groupes selon leur dose quotidienne d'aspirine à long terme :

Groupe 50 mg quotidien

Groupe 100 mg quotidien

La catégorisation de la dose est basée sur la dose stable prise à l'inclusion et maintenue pendant au moins 1 an.

Nombre de participants :

5 448 participants de la cohorte de prévention secondaire LAPIS.

Durée du suivi :

Un suivi supplémentaire de 2 ans (après le suivi original LAPIS), conduisant à une période de suivi totale allant jusqu'à environ 6 ans (depuis la première inclusion en avril 2019). Les visites de suivi ont lieu à 1 mois, 3 mois, 6 mois après l'inclusion, puis tous les 6 mois jusqu'à la fin de l'étude. Des modes mixtes (téléphone, WeChat, consultation externe, dossiers hospitaliers) sont utilisés pour minimiser les perdus de vue.

Mesures des résultats :

Critère d'évaluation primaire d'efficacité (composite) :

Première occurrence d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) incluant : infarctus du myocarde non fatal, angor instable, nécessité de revascularisation chirurgicale ou percutanée, accident vasculaire cérébral non fatal, accident ischémique transitoire et décès cardiovasculaire (excluant les hémorragies intracrâniennes).

Critères d'évaluation secondaires d'efficacité :

Composite d'infarctus du myocarde non fatal, d'accident vasculaire cérébral non fatal et de décès cardiovasculaire (excluant les hémorragies intracrâniennes)

Composants individuels du critère composite primaire

Première occurrence d'angor instable

Première occurrence de revascularisation

Première occurrence d'accident ischémique transitoire

Mortalité toutes causes

Critère d'évaluation primaire de sécurité (composite) :

Première occurrence d'événements hémorragiques classés selon les critères BARC (Bleeding Academic Research Consortium) :

Hémorragie fatale (type 5)

Hémorragie majeure (type 3-4)

Hémorragie mineure (type 1-2)

Critères d'évaluation secondaires de sécurité :

Événements indésirables gastro-intestinaux incluant nouvel ulcère gastroduodénal diagnostiqué, œsophagite peptique, gastrite érosive, douleur abdominale, diarrhée, nausées, vomissements, régurgitations acides, brûlures d'estomac, inconfort abdominal et constipation.

Collecte des données :

Les données de base incluent la démographie, les signes vitaux, les antécédents médicaux (événements cardiovasculaires, antécédents hémorragiques, maladies digestives, comorbidités telles qu'hypertension, diabète, dyslipidémie), les tests de laboratoire (numération formule sanguine, analyse d'urine, recherche de sang occulte dans les selles, fonction hépatique/rénale, électrolytes, glucose, HbA1c, profil lipidique, fonction de coagulation, taux d'agrégation plaquettaire) et les médicaments concomitants (antiplaquettaires, anticoagulants, bêta-bloquants, statines, IEC, ARA2, inhibiteurs calciques, diurétiques, IPP, anti-H2, AINS, corticostéroïdes, etc.). Les données de suivi incluent les changements de dose d'aspirine, nouvelles comorbidités, médicaments concomitants, MACE, événements hémorragiques, symptômes gastro-intestinaux, hospitalisations et procédures. Tous les événements cliniques suspects sont évalués par un Comité indépendant d'évaluation des événements cliniques.

Gestion des données :

Un système de capture électronique des données (EDC) (www.91trial.com) est utilisé. Chaque site a un gestionnaire de données dédié. Une vérification à distance des données sources est effectuée hebdomadairement par un CRO tiers (échantillonnage aléatoire de 30 %). Une surveillance sur site a lieu tous les 6 mois. La base de données sera verrouillée après le nettoyage de toutes les données.

Analyse statistique :

Les analyses seront réalisées avec R 4.3.3.

Pour la comparaison d'efficacité et de sécurité (aspirine 50 mg vs 100 mg) :

Un appariement par score de propension (ratio 1:3) sera appliqué pour équilibrer les caractéristiques de base (âge, sexe, comorbidités, etc.). Les courbes de Kaplan-Meier avec tests du log-rank compareront la survie sans événement. La régression de Cox à risques proportionnels estimera les rapports de risques (HR) avec des intervalles de confiance à 95 %, ajustant pour les facteurs confusionnels résiduels.

Pour le développement du modèle de prédiction des risques :

La cohorte sera divisée temporellement en un ensemble d'apprentissage (premiers 70 % des participants inclus, c'est-à-dire inclus avant le 1er septembre 2022) et un ensemble de validation interne (30 % restants). Une cohorte de validation externe indépendante (participants d'autres centres ou régions géographiques) sera également utilisée. Les prédicteurs candidats sont sélectionnés sur la base d'une revue de la littérature et de l'analyse intermédiaire LAPIS. Une régression LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) avec validation croisée à 10 plis sera appliquée pour la sélection des prédicteurs. Des modèles de Cox multivariés seront utilisés pour construire des scores de risque et des nomogrammes pour les MACE et les événements hémorragiques. La performance du modèle sera évaluée par la discrimination (statistique C, AUC des courbes ROC), la calibration (graphiques de calibration, score de Brier) et l'utilité clinique (analyse des courbes de décision).

Justification de la taille de l'échantillon :

Basée sur les données intermédiaires LAPIS (à octobre 2023, 4 951 participants en prévention secondaire) :

Pour la comparaison de sécurité (test de deux proportions, bilatéral α=0,05, puissance=0,8, ratio 1:3) : estimation de 1 661 participants (415 dans le groupe 50 mg, 1 246 dans le groupe 100 mg). Avec 5 % de perdus de vue : 1 749 participants.

Pour le test de non-infériorité d'efficacité (unilatéral α=0,025, puissance=0,8, marge de non-infériorité Δ=0,02, ratio 1:3) : estimation de 4 508 participants (1 126 dans le groupe 50 mg, 3 382 dans le groupe 100 mg). Avec 5 % de perdus : 4 745 participants.

Pour le modèle de prédiction (supposant 15 prédicteurs, événements par variable ≥10) : le modèle MACE nécessite ≥5 660 participants ; le modèle hémorragique nécessite ≥1 823 participants. Les 5 448 participants disponibles en prévention secondaire répondent à ces exigences.

Période de l'étude :

2025-2027 (suivi prolongé de 2 ans, plus analyse finale des données). Date d'achèvement primaire (collecte finale des données pour le critère principal) : avril 2027. Date d'achèvement de l'étude (achèvement de toutes les analyses) : décembre 2027.

Éthique et diffusion :

L'étude est approuvée par le Comité d'éthique de la recherche biomédicale du premier hôpital de l'Université de Pékin. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit. Les résultats seront publiés dans des revues à comité de lecture et présentés lors de conférences internationales.

Enregistrement de l'essai :

Registre chinois des essais cliniques : ChiCTR1900021980 (étude LAPIS originale). Cette extension est enregistrée sur ClinicalTrials.gov (numéro NCT en attente).